Dołącz do czytelników
Brak wyników

Wiadomości dermatologiczne

26 września 2019

NR 4 (Wrzesień 2019)

Immunoglobuliny w terapii ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń

324

Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (granulomatosis with polyangiitis – GPA) jest rzadką chorobą o nieznanej etiologii, cechującą się martwiczym zapaleniem naczyń oraz tworzeniem ziarniniaków. Choroba może występować w wielu lokalizacjach narządowych, najczęściej zajmując górne i dolne drogi oddechowe oraz nerki. U większości pacjentów stwierdza się autoprzeciwciała przeciwko cytoplazmie neutrofilów (antineutrophil cytoplasmic antibodies – ANCA), którym przypisuje się rolę patogenetyczną. Standardem w leczeniu postaci uogólnionych choroby jest cyklofosfamid w połączeniu ze sterydoterapią. W artykule przedstawiony zostanie przypadek 49-letniej pacjentki z rozpoznaniem GPA z zajęciem górnych dróg oddechowych pod postacią owrzodzeń jamy ustnej, perforacji przegrody nosa i typowymi zmianami histopatologicznymi w materiale biopsyjnym. Leczenie chorej obejmowało terapię systemową azatiopryną, cyklofosfamidem, cyklosporyną A, mykofenalem mofetylu, prednizonem oraz adalimumabem i infliksymabem z niezadowalającym efektem klinicznym. Ze względu na postępujące pogorszenie stanu chorej, progresję zmian z zakresie górnych dróg oddechowych, epizody zachłystywania treścią pokarmową, hipogammaglobulinemię oraz nawroty ciężkich zakażeń dróg oddechowych wymagających leczenia antybiotykami i stanowiących dla pacjentki leczonej immunosupresyjnie zagrożenie posocznicą, podjęto decyzję o leczeniu immunoglobulinami. Po zastosowanym leczeniu obserwowano znaczną poprawę miejscową w zakresie błon śluzowych jamy ustnej i istotną redukcję dolegliwości bólowych.

Opis przypadku

W artykule przedstawiony zostanie przypadek 49-letniej pacjentki z rozpoznaniem GPA z zajęciem górnych dróg oddechowych pod postacią owrzodzeń jamy ustnej, perforacji przegrody nosa i typowymi zmianami histopatologicznymi w materiale biopsyjnym. Początek choroby w postaci zmian o charakterze pęcherzy i grudek na rumieniowym podłożu zlokalizowanych na skórze tułowia i kończyn dolnych wystąpił w 2011 roku. Jednocześnie w obrębie błony śluzowej gardła i jamy ustnej wystąpiły masywne owrzodzenia i nadżerki, z towarzyszącą znaczną bolesnością utrudniającą spożywanie pokarmów (ryc. 1, 2).
 

POLECAMY

Ryc. 1. Rozległe owrzodzenie pokryte tkanką martwiczą
zlokalizowane w obrębie skóry podudzia prawego

 

Ryc. 2. Owrzodzenia pokryte włóknikiem w obrębie błony śluzowej
gardła i jamy ustnej. Stan po samoistnej amputacji języczka


Z dodatkowych obciążeń w wywiadzie stwierdzono niedoczynność tarczycy o podłożu autoimmunologicznym leczoną lewotyroksyną oraz zaburzenia depresyjne leczone inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny. Pacjentka wielokrotnie hospitalizowana była w Klinice Chorób Tkanki Łącznej oraz Klinice Dermatologii, Wenerologii i Alergologii Uniwersyteckiego Centrum Klinicznego w Gdańsku. W wynikach badań laboratoryjnych stwierdzono podwyższone parametry stanu zapalnego. Przeciwciała przeciwjądrowe (ANA-Hep 2), autoprzeciwciała przeciwko cytoplazmie neutrofilów (ANCA) oraz przeciwko Saccharomyces cerevisiae (anti-Saccharomyces cerevisiae antibodies – ASCA) były ujemne. W wykonanym badaniu histopatologicznym materiału biopsyjnego pobranego ze zmian skórnych obraz sugerował dermatozę neutrofilową. W badaniu mikroskopowym biopsji ze zmian śluzówkowych opisywano przewlekły naciek zapalny z proliferacją ziarniny, bez cech znamiennych dla żadnej jednostki chorobowej. Na podstawie obrazu klinicznego i wyników badań dodatkowych wysunięto podejrzenie pęcherzowej postaci piodermii zgorzelinowej. Rozpoczęto terapię systemową, w trakcie której stosowano przewlekle doustne glikokortykosteroidy (prednizon, metyloprednizolon), cyklosporynę A, dapson, azatioprynę. W trakcie leczenia immunosupresyjnego udało się uzyskać jedynie krótkotrwałe remisje stanu miejscowego skóry oraz nieznaczną redukcję zmian śluzówkowych. Z uwagi na rozwój oporności na stosowane leki oraz wystąpienie powikłań przewlekłej sterydoterapii (rozwój zespołu Cushinga, otyłości, cukrzycy, osteoporozy) zdecydowano o modyfikacji leczenia. W maju 2013 r. po konsultacjach reumatologicznych pacjentkę zakwalifikowano do terapii systemowej cyklofosfamidem w postaci pulsów dożylnych (1 g/miesiąc). Pomimo zastosowanego leczenia u pacjentki obserwowano wyraźne pogarszanie się stanu miejscowego w postaci nawrotu zmian w obrębie śluzówek jamy ustnej i nosa z towarzyszącymi silnymi dolegliwościami bólowymi oraz nowymi ogniskami chorobowymi o charakterze krost i owrzodzeń zlokalizowanych na skórze podudzi, przedramion, tułowia i twarzy (ryc. 3).
 

Ryc. 3. Liczne ogniska o charakterze rozsianych zapalnych grudek
oraz owrzodzeń zlokalizowanych w obrębie tułowia i kończyn dolnych


W wyniku niewystarczającej odpowiedzi klinicznej na dotychczas prowadzoną terapię oraz rozwój powikłań systemowych zadecydowano o kwalifikacji pacjentki do leczenia biologicznego ze wskazań życiowych. W terapii stosowano początkowo adalimumab, a następnie infliksymab, uzyskując jedynie krótkotrwałe remisje dolegliwości bólowych wraz z mierną poprawą stanu miejscowego. Ponadto podczas hospitalizacji w sierpniu 2013 r. przeprowadzono diagnostykę w kierunku izolowanej postaci choroby Leśniowskiego-Crohna, ograniczonej do śluzówek jamy ustnej oraz gardła, jednak na podstawie licznych badań laboratoryjnych i obrazowych wykluczono powyższe rozpoznanie. Podczas hospitalizacji w lutym 2014 r. w badaniu otolaryngologicznym stwierdzono perforację w przednim odcinku przegrody nosa oraz utrzymujące się masywne owrzodzenie w obrębie przedniej ściany gardła. Wysunięto podejrzenie GPA, pomimo braku potwierdzenia powyższej jednostki chorobowej w badaniach histopatologicznych biopsji wielokrotnie pobieranych ze zmian chorobowych w obrębie błon śluzowych jamy ustnej, gardła oraz skóry, jak również braku obecności autoprzeciwciał przeciwko cytoplazmie neutrofilów. Wykonano badanie rezonansu magnetycznego szyi i twarzoczaszki, w którym nie wykazano istotnych odchyleń od normy. Ze względu na współwystępowanie ciężkich nawrotowych zakażeń dróg oddechowych po konsultacji laryngologicznej rozpoczęto przewlekłą terapię kotrimoksazolem. W listopadzie 2014 r. pacjentkę zakwalifikowano do leczenia ogólnego mykofenolanem mofetylu. Pomimo modyfikacji leczenia obserwowano dalszą progresję zmian skórnych i śluzówkowych. W grudniu 2014 r. ponownie pobrano materiał biopsyjny ze zmiany skórnej zlokalizowanej w obrębie podudzia, który następnie poddano ocenie histopatologicznej. W wyniku opisano cechy morfologiczne mogące sugerować rozpoznanie GPA: zgąbczenie naskórka, obecność okołonaczyniowych skupień limfocytów w skórze właściwej z dominującym naciekiem neutrofilowym oraz obecność mas martwiczych z obecnością rozpadających się neutrofilów (ryc. 4).
 

Ryc. 4. Rozległe owrzodzenie pokryte tkanką martwiczą
zlokalizowane w obrębie skóry podudzia prawego

 

Ryc. 5. Owrzodzenia pokryte włóknikiem w obrębie błony śluzowej
gardła i jamy ustnej. Stan po samoistnej amputacji języczka


Na podstawie typowego obrazu histopatologicznego dokonano rozpoznania postaci ograniczonej GPA z zajęciem górnych dróg oddechowych i skóry, bez obecności ANCA. 
Ze względu na postępujące pogorszenie stanu chorej, progresję zmian w zakresie górnych dróg oddechowych, epizody zachłystywania treścią pokarmową, hipogammaglobulinemię oraz nawroty ciężkich zakażeń dróg oddechowych wymagających leczenia antybiotykami i stanowiących dla pacjentki leczonej immunosupresyjnie zagrożenie posocznicą, podjęto decyzję o leczeniu immunoglobulinami. W maju 2015 r. pacjentka otrzymała pierwszą turę immunoglobulin w dawce 1 g/kg m.c. z bardzo dobrym efektem terapeutycznym. Po zastosowanym leczeniu udało się uzyskać trwającą przez okres ponad dwóch lat remisję choroby, w trakcie której stosowano terapię podtrzymującą cyklosporyną A. Nawrót zmian o charakterze bolesnych owrzodzeń w obrębie błon śluzowych jamy ustnej i gardła wystąpił w 2018 roku. Zadecydowano o ponownym leczeniu immunoglobulinami w dawce 1 g/kg m.c. Po zastosowanej terapii obserwowano znaczną poprawę miejscową i istotną redukcję dolegliwości bólowych. 

Omówienie

Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń jest rzadką chorobą o nieznanej etiologii, charakteryzującą się martwiczym ziarniniakowatym zapaleniem małych i średnich naczyń krwionośnych. Chorobę opisał po raz pierwszy w 1931 r. Klinger, uznając ją za odmianę guzkowego zapalenia tętnic [1]. Dokładny opis pochodzi od Friedricha Wegenera [2]. Określenie „ziarniniakowatość Wegenera” było powszechnie używane do 2011 r., kiedy towarzystwa naukowe zaleciły zaprzestanie używania tego terminu i zastąpiły go nazwą „ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (dawniej ziarniakowatość Wegenera)” [3]. 
Wśród możliwych przyczyn choroby rozważa się rolę czynników genetycznych, środowiskowych i infekcyjnych [4–6]. Choroba może wystąpić w każdym wieku, częściej jednak dotyczy osób w wieku średnim i starszym. Pojawia się jednakowo często wśród mężczyzn i kobiet. Immunopatogeneza GPA jest złożona i obejmuje produkcję przeciwciał przeciwko cytoplazmie granulocytów obojętnochłonnych (ANCA). Najczęściej identyfikowane są przeciwciała przeciwko proteinazie 3 (PR3) – 80% przypadków, rzadziej przeciwko mieloperoksydazie (MPO) – 10% przypadków oraz innym białkom granulocytów (laktoferyna, elastaza, enolaza). Istnieje niewielka grupa chorych z GPA, u których nie wykrywa się ANCA [7].
Choroba przebiega z zajęciem wielu narządów, ze szczególną predylekcją do dróg oddechowych oraz nerek. Do innych lokalizacji należą układ nerwowy, oczy, uszy, serce oraz skóra. Choroba może przybierać bardzo różnorodny obraz kliniczny. Zwykle rozpoczyna się ogólnym osłabieniem, uczuciem zmęczenia, brakiem łaknienia, utratą masy ciała. Występują gorączki, poty nocne, bóle mięśni i stawów. 
Objawy ze strony zatok, uszu, jamy ustnej i gardła występują u 70–100% pacjentów [8]. Zajęcie górnych dróg oddechowych objawia się najczęściej zapaleniem zatok przynosowych, zapaleniem błony śluzowej nosa z ropną lub krwista wydzieliną, zapaleniem ucha środkowego, dziąseł, krtani, gardła, perforacją przegrody nosa oraz owrzodzeniami błony śluzowej jamy ustnej [9]. Charakterystycznym obrazem zajęcia górnych dróg oddechowych jest nos siodełkowaty [10].
Typowymi objawami zajęcia dolnych dróg oddechowych w przebiegu GPA są: kaszel, krwioplucie i duszność [11]. Około 30% chorych nie zgłasza żadnych dolegliwości, pomimo obecności zmian w obrazie radiologicznym. U niektórych pacjentów stwierdza się zagrażające życiu manifestacje choroby, takie jak krwawienie pęcherzykowe [12].
Zajęcie nerek może przebiegać bezobjawowo. We wczesnej fazie może się charakteryzować jedynie zmianami w wynikach badań laboratoryjnych moczu (proteinuria, erytrocyturia, wałeczki erytrocytarne). Może przebiegać w postaci ostrej niewydolności nerek, kłębuszkowego zapalenia nerek lub jako ogniskowe segmentowe stwardnienie kłębuszk...

Artykuł jest dostępny w całości tylko dla zalogowanych użytkowników.

Jak uzyskać dostęp? Wystarczy, że założysz konto lub zalogujesz się.
Czeka na Ciebie pakiet inspirujących materiałow pokazowych.
Załóż konto Zaloguj się

Przypisy