Dołącz do czytelników
Brak wyników

Wiadomości dermatologiczne

28 października 2020

NR 8 (Październik 2020)

Cyklosporyna A w leczeniu chorych na atopowe zapalenie skóry
Cyclosporine A in the treatment of patients with atopic dermatitis

28

Przez wiele lat specjaliści w zakresie dermatowenerologii posiadali dostęp jedynie do relatywnie niewielkiego zakresu możliwości terapeutycznych w odniesieniu do leczenia chorych na wyprysk atopowy/atopowe zapalenie skóry (AZS) o średnio-ciężkim lub ciężkim przebiegu klinicznym. Ostatnio na światowym rynku farmaceutycznym pojawiają się coraz liczniejsze, obiecujące, nowe możliwości terapii AZS, jednakże należy podkreślić, że metodologie konwencjonalne, takie jak fototerapia lub rozmaite formy leczenia ogólnego stosowane dotychczas, charakteryzują się lepiej poznanym profilem bezpieczeństwa, niższymi kosztami związanymi z ich stosowaniem oraz szerszą dostępnością dla populacji pacjentów w Polsce. W niniejszym artykule zawarte zostały wyniki projektu badawczego TREAT (European TREatment of ATopic eczema), który przeprowadzono w celu określenia charakteru i rodzaju zalecanych powszechnie metod leczenia AZS w zakresie panelu terapii konwencjonalnych, w tym fototerapii oraz ogólnych leków immunomodulujących, zwłaszcza w populacji dorosłych pacjentów. Dodatkowo podjęto próbę określenia czynników warunkujących wybór poszczególnych metod terapeutycznych w okresie poprzedzającym wprowadzenie na szeroką skalę leków biologicznych oraz innych nowoczesnych terapeutyków do rutynowej praktyki klinicznej. Uzyskane w przeprowadzonym projekcie wyniki podkreślają istotne miejsce cyklosporyny A w kompleksowej, w pełni zindywidualizowanej terapii chorych na AZS.

Wstęp

Atopowe zapalenie skóry (AZS) jest jedną z najczęściej rozpoznawanych zapalnych chorób skóry [1], natomiast w odniesieniu do możliwości leczenia, szczególnie pacjentów o średnio ciężkim i ciężkim przebiegu choroby, możliwości są nadal ograniczone [2–4]. Fenotypowa charakterystyka chorych na AZS została powiązana z wielokierunkową aktywacją procesu zapalnego oraz zaburzeniami struktury i funkcji bariery naskórkowej (np. hyperplazja, zwiększona ekspresja białek S100 czy też zaburzenia w zakresie końcowej fazy różnicowania komórek naskórka). AZS zostało uznane za chorobę o cechach typowych dla aktywacji komórek linii Th2/Th22, jednakże wiadomo, że w patogenezie tego schorzenia udział biorą również komórki linii Th1 oraz Th17 [5–7]. Nadal pozostaje do wyjaśnienia kwestia znaczenia patogenetycznego elementów immunologicznych oraz zaburzeń obserwowanych w odniesieniu do bariery naskórkowej, w aspekcie ich ostatecznego wspólnego udziału w rozwoju klinicznych objawów AZS oraz stopnia, w jakim modulowanie terapeutyczne w zakresie obu tych sfer koreluje z poprawą stanu pacjentów [8–10].

POLECAMY

W celu określenia stosowanych w codziennej praktyce klinicznej metod terapeutycznych w przypadku chorych na AZS o średnio ciężkim i ciężkim przebiegu choroby zaprojektowany został program ewaluacyjny TREAT (TREatment of ATopic eczema) [1] (https://treat-registry-taskforce.org). Przeprowadzony został w populacji chorych dzieci w Europie oraz Ameryce Północnej [11, 12] oraz dorosłych pacjentów na obszarze Wielkiej Brytanii [13].

W badaniu tym wykazano zróżnicowane podejścia terapeutyczne oraz scharakteryzowano czynniki wpływające na decyzję w odniesieniu do wyboru konkretnego kierunku leczenia chorych na AZS. Jako że stoimy na progu nowej ery leczenia biologicznego, które z całą pewnością zmieni nasz tok myślenia oraz indywidualnego projektowania schematów terapeutycznych dla poszczególnych pacjentów, wydaje się niezwykle ważne, aby ocenić stan obecny w odniesieniu do powszechnie zalecanego leczenia wspomnianej populacji pacjentów oraz argumentów, na podstawie których lekarze decydują się lub nie na podjęcie niektórych z dostępnych metod leczenia.

Badanie to dostarczyło jaśniejszego obrazu w zakresie zalecania takich przykładowo metod leczenia jak fototerapia oraz ogólne leczenie immunosupresyjne, jak również oceniło argumenty prowadzące do podejmowania niektórych możliwych do zastosowania strategii terapeutycznych lub rezygnowania z nich. Jest to szalenie ważne w odniesieniu do powstających nowych algorytmów leczenia AZS. 

Z klinicznego punktu widzenia dla lekarza praktyka szczególnie istotnym punktem poddanym ewaluacji we wspomnianym projekcie jest moim zdaniem kwestia stosowania fototerapii oraz cyklosporyny A, które mają już dobrze określone miejsce w leczeniu chorych na AZS, lecz nadal istnieje wiele wątpliwości i niepokój ze strony lekarzy oraz pacjentów odnośnie do ich stosowania, zwłaszcza w populacji dziecięcej.

Atopowe zapalenie skóry (AZS) jest jedną z najczęściej rozpoznawanych zapalnych chorób skóry [1], natomiast w odniesieniu do możliwości leczenia, szczególnie pacjentów o średnio ciężkim i ciężkim przebiegu choroby, możliwości są nadal ograniczone. 

Szczególną uwagę zdecydowałam się poświęcić miejscu cyklosporyny A w terapii AZS, prześledzić wraz z Państwem uzyskane wyniki w projekcie TREAT oraz przypomnieć, dlaczego jest ona tak ważna w odniesieniu do modulowania przebiegu stanu zapalnego, jak również możliwości odwrócenia patologicznego procesu postępującej destrukcji upośledzonego już przecież genetycznie naskórka (zaburzenia struktury i funkcji bariery naskórkowej u chorych na AZS).

Wybrane wyniki projektu badawczego: The European TREatment of ATopic eczema (TREAT) [14]

Badanie przeprowadzono od 5 marca 2018 do 28 września 2018 r. Miało ono formę anonimowej ankiety, która była wypełniana przez internet przez specjalistów w dziedzinie dermatowenerologii. W tej grupie znaleźli się dermatolodzy-wenerolodzy z Europy, którzy w swojej praktyce klinicznej prowadzili i nadal prowadzą leczenie chorych na AZS o średnio ciężkim i ciężkim przebiegu klinicznym. Zgodnie z definicją byli to pacjenci, w których przypadku nie można było uzyskać kontroli procesu chorobowego przy zastosowaniu klasycznych i optymalnie dobranych strategii leczenia miejscowego. Biorący udział w badaniu specjaliści proszeni byli o podjęcie decyzji odnośnie do terapii chorych w okresie poza zaostrzeniami procesu zapalnego skóry.

Kwestionariusz

Zastosowany w badaniu ankietowym kwestionariusz został opracowany na podstawie stosowanych już wcześniej podobnych „narzędzi” kwestionariuszowych w badaniach prowadzonych przez Proudfoot i wsp. [11], Totri i wsp. [12] oraz Taylor i wsp. [13], oczywiście po wprowadzeniu pewnych modyfikacji. 

Kwestionariusz składał się ze 135 pytań podzielonych na pięć różnych części: 

  • dane demograficzne,
  • opcje terapeutyczne,
  • fototerapia,
  • leczenie ogólne,
  • przyszłe możliwości terapeutyczne.

Na rycinie 1 przedstawiono liczbę specjalistów uczestniczących w badaniu, reprezentujących poszczególne kraje [14]. 

Ryc. 1. Liczba uczestniczących w badaniu specjalistów dermatologów-wenerologów z poszczególnych krajów biorących udział w badaniu [14]

Rycina 2 przedstawia obraz dostępności do fototerapii oraz leczenia ogólnego w krajach uczestniczących w badaniu [14]. Wynika z niej, jak ogromne różnice obserwuje się w tym zakresie pomiędzy poszczególnymi krajami w Europie.

(a) Procent specjalistów uczestniczących w badaniu posiadających dostęp
do foto(chemo)terapii (różnych odmian) w poszczególnych krajach.
(b) Procent specjalistów uczestniczących w badaniu posiadających dostęp
do leczenia ogólnego (różnych odmian) w poszczególnych krajach.
(c) Procent specjalistów uczestniczących w badaniu posiadających dostęp do leczenia dupilumabem w poszczególnych krajach.
Krajami reprezentowanymi przez ponad 10 specjalistów były: Dania, Francja, Niemcy, Irlandia, Włochy, Portugalia, Hiszpania oraz Holandia [14]

Przeprowadzone badanie kwestionariuszowe jest niezwykle bogatym i ważnym źródłem informacji, niejednokrotnie zaskakujących, które wykazują zróżnicowanie w podejściu terapeutycznym dotyczącym chorych na AZS o średnio ciężkim oraz ciężkim przebiegu klinicznym w Europie.

Mimo że doświadczenie kliniczne specjalistów okazało się podstawowym argumentem, który decydował o wdrożeniu wybranej terapii lub jej dyskwalifikacji, większość dermatologów-wenerologów okazała się zalecać leczenie chorych zgodnie z obowiązującymi wytycznymi [15–19].

Wyniki badania

Tak jak wspomniałam, pragnę się skoncentrować na leczeniu immunomodulującym, prowadzonym przy zastosowaniu cyklosporyny A. Okazała się ona najchętniej i najczęściej preferowanym lekiem ogólnym pierwszej linii terapeutycznej w przypadku chorych na AZS w opisanym powyżej charakterze przebiegu klinicznego (541%). Pozostaje to zresztą w zgodzie z obowiązującymi wytycznymi. Wyniki te zarejestrowano zarówno w badaniu europejskim (dorośli pacjenci), jak i w badaniu przeprowadzonym w populacji pediatrycznej w Europie oraz Ameryce Północnej [12, 13, 16–18]. Natomiast w przypadku Wielkiej Brytanii preferowanym lekiem pierwszej linii terapeutycznej należącym do tej grupy terapeutyków okazała się azatiopryna [13]. Co ciekawe, dosyć duża grupa specjalistów rozpoczynała leczenie średnio ciężkiego i ciężkiego stanu klinicznego u chorych na AZS od ogólnej terapii doustnymi lekami glikokortykosteroidowymi (GKS) (32,6%) lub metotreksatem (MTX) (30,7%). Jest to szczególnie zadziwiające w świetle faktu, że w okresie prowadzonego badania jedynie cyklosporyna posiadała licencje w Europie w odniesieniu do terapii chorych na AZS (20 z 1).

Jako leczenie drugiej linii często zalecane były takie leki jak MTX oraz azatiopryna. Jak wiadomo, większość wytycznych nie sugeruje leków drugiej linii w opisanych sytuacjach klinicznych u chorych na AZS, jednak istnieją opcjonalne rekomendacje dotyczące zastosowania MTX, azatiopryny oraz kwasu mykofenolowego w przypadkach, gdy cyklosporyna okazuje się nieskuteczna [16, 18, 19].
Innym interesującym faktem wynikającym z przeprowadzonych badań było określenie maksymalnego okresu stosowania leczenia CsA, który wynosił 18 miesięcy, mimo że w klinicznej praktyce specjalistycznej pacjenci dobrze tolerują wspomniane leczenie zdecydowanie w dłuższych okresach terapii [20]. Zalecanie CsA, jak również doustnych preparatów GKS w przypadku pacjentek ciężarnych oraz w okresie laktacji było prowadzone zgodnie z wytycznymi ETFAD (European Task Force on Atopic Dermatitis) [21].

W przypadku zaostrzenia stanu zapalnego skóry najczęściej zalecano doustne preparaty GKS (97,3%). Dotyczyło to również wstępnej fazy wprowadzania innych metod terapii immunosupresyjnej (39,7%), co pozostaje w zgodzie z konsensusem dotyczącym ogólnego stosowania GKS, opublikowanym przez International Eczema Council [22]. Natomiast wybór leczenia wspomnianą grupą leków jako terapii pierwszej linii w przypadku chorych o średnio ciężkim lub ciężkim charakterze przebiegu klinicznego AZS, w okresie remisji, już niestety nie znajduje potwierdzenia w obowiązujących zasadach i wytycznych, a niestety takie podejście prezentowało aż 32,6% badanych.

MTX był preferowany w przypadku leczenia osób starszych oraz w przypadkach współistnienia innych chorób ogólnych. 
Ogólnie przeanalizowano 229 kwestionariuszy wypełnionych przez specjalistów reprezentujących 30 krajów, w tym 64,6% dermatologów akademickich oraz 35,4 nieakademickich, prowadzących jedynie kliniczną praktykę specjalistyczną (usługową). Uzyskane wyniki z pewnością wymagają uzupełnienia na podstawie kolejnych badań, które obejmą zdecydowanie większe populacje specjalistów reprezentujących poszczególne kraje. 

Jednakże uzyskane wyniki wykazały, że pierwszą linię terapeutyczną w przypadku chorych na AZS o średnio ciężkim lub ciężkim przebiegu klinicznym stanowi cyklosporyna (zarejestrowana w przypadku leczenia tej grupy chorych) oraz fototerapia, a następnie leczenie pozarejestracyjne (off-label) takimi lekami jak MTX, azatiopryna czy kwas mykofenolowy. 

Ciekawe byłoby obecnie przeprowadzenie porównania informacji uzyskanych w badaniu z tymi, którymi dysponują instytucje ubezpieczenia zdrowotnego w Europie.

Dlaczego cyklosporyna A stanowi tak istotny element w złożonej, zindywidualizowanej terapii chorych na atopowe zapalenie skóry CsA jest doskonale znanym lekiem immunosupresyjnym wpływającym na limfocyty T poprzez hamowanie aktywności kalcyneuryny, a zatem poprzez hamowanie procesu przekazywania sygnału aktywującego limfocyty T na poziomie receptorowym (TCR – T cell receptor). Wykazano również, że wpływa ona zarówno na limfocyty B, jak i na komórki dendrytyczne (KD) [23–26] oraz działa supresyjnie w odniesieniu do niektórych ścieżek związanych z procesem wzrostowym w keratynocytach [27–29]. 

Skuteczność CsA w leczeniu AZS została już udokumentowana przez wielu badaczy i jak wiadomo, odnosi się to zwłaszcza do populacji pacjentów prezentujących ciężki przebieg choroby. W odniesieniu do mechanizmu działania CsA w leczeniu AZS nadal możemy spotkać się z pewnymi niejasnościami. W niektórych badaniach udokumentowano związek pomiędzy poprawą stanu klinicznego pacjentów a obniżeniem takich parametrów we krwi chorych jak: IFNγ/Th1, IL-4/IL-13/IL-5/Th2 w aspekcie liczby poszczególnych komórek T, jak również uwalnianych przez nie mediatorów (np. CCL17/TARC, IL-13, IL-4, IL-5, IL-31, IL-6, IL-8) [24–31 z 2]. Z kolei wpływ CsA na komórki T obecne w tkankach u chorych na AZS wykazujące wysoki stopień aktywacji w porównaniu z komórkami krążącymi we krwi poddano badaniom zdecydowanie później. Podjęto badania prowadzące do udokumentowania wpływu CsA jako leku immunosupresyjnego o szerokim spektrum działania na rozmaite ścieżki rozwoju immunologicznego stanu zapalnego oraz możliwości ograniczenia zaburzeń typowych dla naskórkowej patologicznej struktury i funkcji w obrębie naskórka. Równolegle trwały i trwają projekty badawcze w zakresie ustalenia zestawu biomarkerów korelujących z nasileniem procesu chorobowego w przebiegu AZS, które można by uznać za wskaźnik poprawy klinicznej w przebiegu leczenia pacjentów. Bardzo dobrym modelem dla tego kierunku badawczego są projekty prowadzone przy zastosowaniu CsA jako uznanego leku warunkującego poprawę stanu klinicznego chorych na AZS.

W międzynarodowych badaniach kwestionariuszowych dotyczących wyboru metod leczenia wspomnianej grupy chorych na AZS wykazano, że specjaliści, kierując się wytycznymi, najczęściej wybierają właśnie CsA jako postępowanie pierwszej linii. 

W niezwykle interesującym badaniu opublikowanym w 2014 r. [30] wykazano praktycznie wszystkie najważniejsze aspekty dotyczące działania CsA w odniesieniu zarówno do immunomodulującego wpływu leku na sam proces zapalny, jak też zaburzeń charakterystycznych dla strukturalnych i funkcjonalnych dysfunkcji bariery naskórkowej. Istotna poprawa stanu klinicznego pacjentów zarejestrowana w okresie 2–12 tygodni terapii prowadzonej przy zastosowaniu CsA przebiegała równolegle z redukcją: IL-13, IL-22 oraz S100 mRNA. Leczenie prowadziło do zdecydowanego ograniczenia nacieków komórkowych (komórki T oraz KD) już po dwóch tygodniach terapii. Co więcej, zaobserwowano supresję praktycznie wszystkich ścieżek rozwoju stanu zapalnego wraz z zadziwiająco wyraźnym spadkiem poziomu mediatorów charakterystycznych dla linii komórkowych Th2, Th22 oraz Th9. W niektórych przypadkach dotyczyło to również komórek Th1/TFNγ oraz markerów komórek Th-17. 

Wykazano silne zahamowanie uwalniania Th2-zależnych mediatorów (IL-13, IL-19, CCL17/TARC, CCL18, CCL26) oraz IL-9 (Th9-zależny mediator). 

Dodatkowo w badaniu tym wykazano ograniczenie ekspresji genu dla IL-22 oraz genów związanych z IL-17 (PI3, CXCL1). Poza tym podobnie jak w przypadku badań prowadzonych w łuszczycy CsA w przebiegu leczenia chorych na AZS powodowała supresję markerów stanu zapalnego, takich jak S100A12, MMP12 oraz linii genowej CXCL10, IFNγ/Th1. W porównaniu z badaniami dotyczącymi łuszczycy u chorych na AZS dochodzi do wyraźnie zaznaczonego zahamowania IL-22 oraz kierunku cytokinowego Th2-zależnego, czego nie rejestrowano w odniesieniu do łuszczycy.

Kolejnym niezwykle istotnym aspektem przemawiającym za jakże ważnym miejscem CsA w leczeniu AZS jest możliwość odwrócenia hiperplazji komórkowej, czego wynikiem jest zdecydowane ograniczenie grubości naskórka oraz markerów proliferacyjnych (K16 oraz Ki67). Lek ten powoduje silne ograniczenie aktywności cytokin oraz czynników wzrostu, które są odpowiedzialne za hyperplazję naskórkową (takich jak IL-19, IL-22, FGF, 
VEGF). Poza tym kolejnymi elementami są supresja ekspresji modulowanych genów przykładowo dla S100A7-9, PI3/elafina (zależnych od supresji Th2/IL-13, IL-19 oraz 
IL-22/IL-17). Poza tym nieznaczna, aczkolwiek zauważalna tendencja do wzrostu ekspresji genów charakterystycznych dla różnicowania komórkowego (np. FLG, LOR oraz PPL) podczas stosowania CsA związana z większą ekspresją białek, ortokeratozą oraz procesem naprawczym w obrębie warstwy ziarnistej, widocznym w ocenie immunohistochemicznej (IHC). Oczywiście jest to bardzo jasna sugestia wykaz...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • Roczną prenumeratę kwartalnika "Wiadomości dermatologiczne"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy