Dołącz do czytelników
Brak wyników

Wiadomości dermatologiczne

28 czerwca 2021

NR 10 (Czerwiec 2021)

Polekowa reakcja z eozynofilią i objawami ogólnymi po lamotryginie (DRESS) – opis przypadku

33

Zespół DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) jest potencjalnie zagrażającą życiu, niepożądaną reakcją polekową. Charakteryzuje się występowaniem plamisto-grudkowej osutki, której towarzyszy gorączka, zaburzenia hematologiczne, limfadenopatia oraz zajęcie narządów wewnętrznych, głównie wątroby, śledziony, nerek, płuc. Etiopatogeneza zespołu nie została w pełni poznana. Niewątpliwą rolę odgrywają reakcje immunologiczne wywołane lekami (m.in. lekami przeciwdrgawkowymi, dapsonem, sulafalazyną, allopurynolem), ale pod uwagę bierze się także możliwy udział czynników wirusowych, takich jak HHV-6, HHV-7, EBV, CMV. Autorzy w niniejszym artykule przedstawiają przypadek 45-letniej kobiety, u której po włączeniu leczenia lamotryginą w przebiegu lekoopornej padaczki w obrębie skóry całego ciała w miejscach eksponowanych na promieniowanie słoneczne pojawiły się rozsiane drobnogrudkowe zmiany barwy ciemnoczerwonej. Dodatkowo stwierdzono odchylenia w badaniach laboratoryjnych: leukocytozę z eozynofilią, limfocytozą, bazofilią i monocytozą, podwyższone stężenie CRP, enzymów wątrobowych, D-dimerów. Ponadto badanie tomografii komputerowej wykazało limfadenopatię w obrębie jamy brzusznej. U pacjentki na postawie całości obrazu klinicznego rozpoznano zespół DRESS. Odstawienie lamotryginy i zastosowanie w leczeniu ogólnym glikokortykosteroidów skutkowało stopniową poprawą stanu klinicznego.

Obraz kliniczny – opis przypadku

Do Kliniki Dermatologii Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu przyjęto w trybie pilnym 45-letnią kobietę z powodu erytrodermii. W wywiadzie lekooporna padaczka od 35. roku życia, dotychczas leczona kolejno okskarbazepiną, lewetyracetamem, karbamazepiną. Ponadto w wywiadzie uzależnienie od alkoholu, benzodiazepin, stymulantów, nikotyny. Sześć tygodni przed przyjęciem do Kliniki Dermatologii pacjentka była hospitalizowana na oddziale leczenia uzależnień, gdzie z powodu nieskuteczności stosowanego leczenia karbamazepinę zamieniono na lamotryginę. Wywiad rodzinny w kierunku chorób dermatologicznych był nieobciążony. 
U chorej po 10 dniach od włączenia lamotryginy na skórze okolicy dekoltu pojawiły się dyskretne zmiany o charakterze drobnych czerwonych grudek, którym towarzyszyła gorączka. Pacjentka była konsultowana przez lekarza rodzinnego, który włączył leki przeciwhistaminowe, niesteroidowe leki przeciwzapalne oraz calcium. Wobec braku poprawy chora po dwóch dniach zgłosiła się do szpitalnego oddziału ratunkowego, gdzie zalecono odstawienie lamotryginy i wydano skierowanie na oddział dermatologii. Ze względu na ustąpienie dolegliwości pacjentka zaniechała zgłoszenia się na oddział. Po mniej więcej dwóch tygodniach chora zaobserwowała nawrót zmian – początkowo obrzęk stóp, a następnie zmiany drobnogrudkowe. Pacjentka samodzielnie odstawiła lamotryginę. W trybie ambulatoryjnym była konsultowana dermatologicznie i skierowana do kliniki.
W dniu przyjęcia do kliniki w badaniu przedmiotowym stwierdzono na skórze całego ciała obecność rozsianych, zlewających się zmian drobnogrudkowych barwy ciemnoczerwonej (ryc. 1, 2), którym towarzyszyło pieczenie. Nie występowały one w okolicach nieeksponowanych na światło słoneczne (ryc. 3, 4). Nie stwierdzono obecności zmian na błonach śluzowych. 

POLECAMY

Ryc. 1. Drobnogrudkowa, zlewająca się wysypka na tułowiu

 

Ryc. 2. Ciemnoczerwone, zlewające się zmiany drobnogrudkowe na kończynach dolnych


W wykonanych przy przyjęciu badaniach laboratoryjnych z istotnych odchyleń od normy stwierdzono podwyższony poziom enzymów: gamma-glutamylo-transpeptydazy (GGTP) – 807 U/l, aminotransferazy alaninowej (ALT) – 245 U/l, aminotransferazy asparaginianowej (AST) – 77 U/l, fosfatazy zasadowej (ALP) – 513 U/l, dehydrogenazy mleczanowej (LDH) – 247 U/l. 
W badaniach morfologii krwi obwodowej stwierdzono leukocytozę – WBC 19,64 tys./µl i eozynofilię – EO 1,37 tys./µl, EO 7%. Dodatkowo badania wykazały limfocytozę – LIM 8,87 tys./µl, LIM 45,2% oraz monocytozę – MON 3,08 tys./µl, MON 15,7%. Stwierdzono ponadto podwyższony poziom białka C-reaktywnego (CRP) – 18,1 mg/dl, podwyższony poziom D-dimerów – 4,15 µg/ml oraz hiperglikemię – 118 mg/dl. Wyniki badań w kierunku zakażenia wirusem HIV, HCV, HBV były negatywne. Nie stwierdzono podwyższonego poziomu markerów nowotworowych (CEA, Ca 125, Ca 19-9, Ca 15.3).
U chorej poszerzono diagnostykę o badania obrazowe. W badaniu ultrasonograficznym jamy brzusznej opisano przyległe do głowy trzustki niejednorodne, hipoechogeniczne ognisko o wymiarach 26 × 9 mm, bez widocznego przepływu. Zdecydowano o rozszerzeniu diagnostyki o badanie tomografii komputerowej jamy brzusznej z kontrastem, które wykazało pod lewym płatem wątroby owalny węzeł chłonny o wymiarach 26 × 9 mm oraz liczne, miernie powiększone węzły chłonne okołoaortalne o wielkości ok. 1 cm. W badaniu RTG klatki piersiowej nie stwierdzono odchyleń od normy.
W trakcie hospitalizacji pobrano wycinek skórny do badania histopatologicznego (z okolicy prawego ramienia), w którym stwierdzono obecność cienkiego naskórka ogniskowo podminowanego naciekiem zapalnym zacierającym granicę skórno-naskórkową (interface dermatitis). Niżej nacieki limfocytarne otaczające naczynia o umiarkowanym nasileniu. W skórze właściwej pojedyncze eozynofile (ryc. 5). 

Ryc. 3.  Zmiany na przedramionach. Wyraźnie zaznaczony obszar nieeksponowany
Ryc. 4. Zmiany na przedramionach. Wyraźnie zaznaczony obszar nieeksponowany
Ryc. 5. Obraz histologiczny wycinka skórnego. Cienki naskórek z ogniskowo zatartą przez obrzęk i naciek zapalny granicą skórno-naskórkową (interface dermatitis). Limfocytarne nacieki okołonaczyniowe (barwienie H+E, powiększenie obiektywu 100×)


Podczas pobytu na oddziale dermatologii pacjentka była konsultowana: neurologicznie – zalecono włączenie lewetyracetamu w dawce 250 mg dwa razy dziennie; hematologicznie – poszerzono diagnostykę o badanie cystometrii przepływowej, nie stwierdzono podstaw do rozpoznania procesu limfoproliferacyjnego; laryngologicznie – nie stwierdzono nieprawidłowości. 
Wykorzystując kryteria diagnostyczne według grupy RegiSCAR na podstawie obrazu klinicznego i badań dodatkowych u chorej rozpoznano zespół DRESS. Kryteria diagnostyczne DRESS z uwzględnieniem punktacji przyznanej w opisywanym przypadku przedstawia tabela 1.
U pacjentki w leczeniu ogólnym zastosowano glikokortykosteroidy: początkowo przez dwa dni metyloprednizolon w dawce dobowej 500 mg i.v., przez kolejne trzy dni 250 mg i.v. na dobę. Leczenie metyloprednizolonem kontynuowano w formie doustnej w dawce 24 mg na dobę przez kolejne trzy dni, po czym zredukowano dawkę do 16 mg na dobę przez siedem dni. Włączono ponadto leki przeciwhistaminowe: klemastynę i.v., cetyryzynę p.o. W leczeniu miejscowym zastosowano hydrokortyzon, propionian klobetazolu, aceponian metyloprednizolonu, takrolimus, iwermektynę oraz kwas borowy.
W wyniku prowadzonego leczenia obserwowano stopniową poprawę stanu klinicznego. W kontrolnych badaniach laboratoryjnych obserwowano zmniejszenie wartości enzymów: GGTP (299 U/l), ALT (99 U/l), AST (47 U/l), ALP (163 U/l), a także leukocytozy (WBC 15,67 tys./µl) 
oraz CRP (2,9 mg/dl). Po 15 dniach hospitalizacji pacjentka została zwolniona do domu z zaleceniami dalszej opieki ambulatoryjnej w poradni dermatologicznej, neurologicznej oraz kontroli w poradni hematologicznej. 

TAB. 1. KRYTERIA ROZPOZNANIA ZESPOŁU DRESS WEDŁUG GRUPY REGISCAR Z UWZGLĘDNIENIEM PUNKTACJI, KTÓRĄ PRZYZNANO W PREZENTOWANYM PRZYPADKU. OPRACOWANO NA PODSTAWIE: [1, 2]
  Nie Tak Brak danych Pacjentka
Gorączka (≥38,5 ) -1 0 -1 0
Powiększone węzły chłonne
(≥2 lokalizacje >1 cm)
0 1 0 1
Atypowe limfocyty 0 1 0 1
Eozynofilia
≥700–1499 lub 10–19,9%
≥1500 lub 20%
0 1
2
0 1
Zmiany skórne
Zajęte >50%
Przynajmniej dwie cechy: obrzęk, nacieczenie, plamica, złuszczanie
Biopsja – sugestia DRESS

0
0
-1
-1
 


1
1
0
0
0
0
0

1
1
0
Zajęcie narządów wewnętrznych
jeden narząd
dwa lub więcej narządów
0 1
2
0 1
Czas trwania choroby ≥15 dni -1 0 -1 0
Wykluczenie innych potencjalnych przyczyn: posiew krwi, ANA, badania serologiczne (HAV, HCV, EBV, CMV, chlamydia, mykoplazma), jeśli wyniki badań są negatywne i ≥3 powyższe kryteria nie są spełnione 0 1 0 0
Punktacja końcowa pacjentki       6
Punktacja końcowa: <2 – zespół DRESS wykluczony, 2–3 – zespół DRESS możliwy, 4–5 – zespół DRESS prawdopodobny, >5 – pewny

Omówienie

W literaturze funkcjonuje wiele nazw opisujących jednostkę chorobową, którą jest zespół DRESS, m.in. zespół nadwrażliwości na leki przeciwpadaczkowe (ang. anticonvulsant hypersensitivity syndrome – AHS), zespół nadwrażliwości indukowanej lekiem (ang. drug-induced hypersensitivity syndrome – DIHS), zespół nadwrażliwości na lek (ang. hypersensitivity syndrome – HSS), opóźniony wielonarządowy zespół nadwrażliwości indukowany lekiem (ang. drug-induced delayed multiorgan hypersensitivity syndrome – DIDMOHS) [1, 2]. Patogeneza zespołu nie została w pełni poznana [1–2, 4–6]. Doniesienia literaturowe oprócz związku z dysfunkcją mechanizmów detoksykacji metabolitów stosowanych leków wskazują na możliwy udział zjawiska reaktywacji ludzkiego wirusa opryszczki typu 6 – HHV-6. Ponadto istnieją pojedyncze doniesienia dotyczące potencjalnej roli innych herpeswirusów: HHV-7, EBV czy CMV [1–8]. Do leków najczęściej odpowiedzialnych za wystąpienie DRESS należą aromatyczne leki przeciwdrgawkowe (karbamazepina, fenytoina, fenobarbital), sulfonamidy, dapson, sulfasalazyna, allopurinol [2, 4–5]. W literaturze opisywane są także przypadki zespołu DRESS wyindukowanego przez riwaroksaban, wemurafenib, boceprewir [9–11]. Al-Attar i wsp. udokumentowali niedawno pierwszy przypadek zespołu DRESS po zastosowaniu denosumabu [12]. 
W prezentowanym przypadku zmiany skórne wraz z towarzyszącymi objawami ogólnymi wystąpiły po włączeniu leczenia lamotryginą. Lamotrygina jest napięciozależnym blokerem kanałów sodowych, wykazuje ponadto prawdopodobnie dodatkowe działanie, jakim jest hamowanie uwalniania glutaminianu w synapsach. Wskazania rejestracyjne obejmują leczenie padaczki oraz zapobieganie epizodom depresji u chorych z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi, niemniej jednak mechanizm działania w ostatnim przypadku nie został w pełni poznany. Szacuje się, że w 5–10% przypadków włączenie leczenia lamotryginą może spowodować wystąpienie łagodnych reakcji skórnych, a w 0,3% przypadków stosowanie leku może być przyczyną ciężkich powikłań skórnych z zajęciem narządów wewnętrznych [13]. Niepożądane reakcje skórne pojawiają się zazwyczaj w okresie pierwszych ośmiu tygodni po włączeniu leku. W przypadku opisywanej pacjentki pierwsze zmiany zaobserwowano po 10 dniach od rozpoczęcia farmakoterapii. Należy zauważyć, że ryzyko wystąpienia reakcji skórnych jest związane z wysokimi dawkami początkowymi leku, szybkim zwiększaniem dawki, a także jednoczesnym stosowaniem kwasu walproinowego [8, 13].
W diagnostyce zespołu DRESS zastosowanie znajdują kryteria opracowane przez międzynarodową grupę RegiSCAR. U opisywanej pacjentki, biorąc pod uwagę objawy kliniczne oraz odchylenia w badaniach dodatkowych, wynik według wspomnianych kryteriów wyniósł 6 pk...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • Roczną prenumeratę kwartalnika "Wiadomości dermatologiczne"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy