Zastosowanie terapii fotodynamicznej w leczeniu pozasutkowej choroby Pageta – opis przypadku

Choroba Pageta o lokalizacji pozasutkowej (EMPD – extramammary Paget’s disease) jest rzadkim (0,12 na 100 tys.) śródnaskórkowym guzem z obecnością komórek Pageta w badaniu histopatologicznym, lokalizującym się w regionach bogatych w gruczoły apokrynowe [1, 2]. Najczęściej dotknięte są srom, krocze, okolica okołoodbytnicza, moszna i skóra prącia [3]. Lokalizacja okołoodbytnicza (PPD – perianal Paget’s disease) stanowi ok. 1% nowotworów okolicy anogenitalnej oraz mniej niż 20% wszystkich przypadków EMPD [3].
Z powodu rzadkiego występowania choroby przedstawiony przypadek stanowi wartość dydaktyczną, a dokładniejsze poznanie objawów i leczenia tej jednostki chorobowej ma na celu wcześniejsze jej rozpoznanie i wykluczenie obecności towarzyszącego nowotworu synchronicznego [4, 5].

Opis przypadku

72-letnia kobieta zgłosiła się do Kliniki Dermatologii w Rzeszowie z rozpoznaniem choroby Pageta okolicy anogenitalnej celem leczenia. Według wywiadu pierwsza zmiana skórna pod postacią rumieniowej plamy średnicy ok. 2 cm pojawiła się w obrębie szpary pośladkowej w 2014 r. Pacjentka pozostawała wówczas pod stałą opieką rejonowej poradni dermatologicznej oraz ginekologicznej. Chorobie towarzyszył silny świąd skóry, pieczenie i okresowo dolegliwości bólowe. 
W styczniu 2015 r. pacjentka była hospitalizowana w oddziale chorób wewnętrznych; podczas pobytu rozpoznano przewlekłą szczelinę odbytu i chorobę hemoroidalną. Pięć lat później pacjentka przebywała w oddziale dermatologii, gdzie zdiagnozowano alergiczne kontaktowe zapalenie skóry (dodatnie odczyny na balsam peruwiański i nikiel w testach płatkowych) oraz wyprzenie bakteryjne okolicy anogenitalnej. W leczeniu stosowano środki antyseptyczne, przeciwgrzybicze, przeciwbakteryjne i miejscowe glikokortykosteroidy, nie uzyskując żadnej poprawy, a wręcz stopniową progresję zmian. 
W październiku 2020 r. w ramach porady w Wojewódzkiej Przychodni Onkologicznej w Rzeszowie pacjentka miała pobrany wycinek ze zmiany skórnej, którego obraz przemawiał za rozpoznaniem choroby Pageta w lokalizacji pozasutkowej. Z uwagi na dużą rozległość ogniska chorobowego i ryzyko istotnych powikłań w razie zastosowania radioterapii pacjentka została skierowana do Kliniki Dermatologii celem dalszego leczenia. Przy przyjęciu w badaniu klinicznym stwierdzono blaszkę rumieniową średnicy ok. 20 cm, z maceracją i licznymi nadżerkami oraz nawarstwieniami żółtych łusek, zlokalizowaną symetrycznie w obrębie szpary pośladkowej, w okolicy odbytu oraz między odbytem a wejściem do pochwy (zdj. 1). 
 

Z uwagi na rozległość zmiany zdecydowano o rozpoczęciu terapii fotodynamicznej (PDT) z 10-proc. kwasem aminolewulinowym (ALA). Dotychczas w terapii wykonano siedem zabiegów PDT (dawka promieniowania w czasie pojedynczego zabiegu: 25–40 J/cm2, czas aplikacji kremu z 10-proc. ALA – ok. 2–3 godz.), uzyskując redukcję średnicy zmiany i ustąpienie dolegliwości subiektywnych (świądu pieczenia, bólu) (zdj. 1). 
Ponadto chorej okresowo zalecono stosowanie kremu z 5-proc. imikwimodem trzy razy w tygodniu, który jednak odstawiono z uwagi na zgłaszane objawy bólowe i grypopodobne. 

Komentarz

Terapia fotodynamiczna (PDT) opiera się na interakcji pomiędzy fotouczulaczem (kwasem 5-aminolewulinowym (ALA) lub jego estrem – aminolewulinianem metylu (MAL), odpowiednią długością światła oraz tlenem [6]. W literaturze opisywane jest również stosowanie dożylnego porfimeru sodu [7]. Użycie go w dawce 1 mg/kg m.c. wiąże się jednak z koniecznością stosowania znieczulenia ogólnego w trakcie terapii oraz przedłużoną fotowrażliwością i z tego powodu powinno być stosowane wyłącznie u pacjentów, u których inne formy leczenia okazały się nieskuteczne [7]. Powierzchownie nałożony ALA lub MAL przenikają przez warstwę rogową naskórka, łączą się z dysplastycznymi komórkami i konwertowane są do protoporfiryny IX, będącej endogennym fotouczulaczem. Poprzez liczne prostaglandyny i cytokiny światło widzialne wywołuje transformację tlenu do jego formy singletowej (schemat 1), powodując destrukcję komórek dysplastycznych [8].
W PDT najczęściej wykorzystywane jest światło czerwone (ze szczytem absorpcji 630 nm) z uwagi na jego głęboką penetrację tkanek. Jest to szczególnie istotne w leczeniu zmian przednowotworowych i nowotworów złośliwych skóry [9, 10]. Preparaty miejscowe (ALA, MAL) nakłada się na oczyszczoną skórę (można wcześniej zastosować metody wpływające na większą penetrację preparatu, np. laser CO2, mikroigłowanie) i pozostawia pod nieprzepuszczalnym dla światła opatrunkiem z okluzją lub bez. Udowodniono, iż zastosowanie opatrunku okluzyjnego powoduje zwiększoną fototoksyczność i ból, jednak wiąże się z wyższą skutecznością terapii [11]. Ponadto istnieją doniesienia wskazujące, że stężenie 25(OH)D3 oraz stosunek aktywności deaminazy porfobilinogenu (zwiększającej odsetek PpIX w komórkach nowotworu) do ferrochelatazy (której aktywność w komórkach guza jest zmniejszona, powodując, iż mniej PpIX jest konwertowane do hemu) mogą być jednymi z modulatorów odpowiedzi na leczenie z użyciem PDT [12, 13]. 
Badania nie wykazują różnic pomiędzy skutecznością poszczególnych fotouczulaczy [14], choć w przeprowadzonej metaanalizie Snast i wsp. wskazali, że PDT z użyciem MAL osiągała wyższy wskaźnik wyleczeń. Wnioskowanie to może jednak być obarczone błędem z uwagi na rozbieżność schematów leczniczych porównywanych badań [15]. Uważa się, że skuteczność fotouczulaczy zależy wyłącznie od śródkomórkowej dostępności tlenu i generacji jego formy singletowej [16].
Istnieją jednak doniesienia mówiące, iż absorpcja ALA przez beta-aminokwasy i transportery GABA znajdujące się w zakończeniach nerwowych może powodować większe dolegliwości bólowe w grupie pacjentów poddawanych zabiegom PDT [17].
Nie istnieją wytyczne leczenia choroby Pageta w lokalizacji pozasutkowej. Terapia fotodynamiczna w tym wskazaniu jest leczeniem spoza wskazań [7]. Z tego powodu brak jest powszechnie uznanego schematu terapii z wykorzystaniem PDT w leczeniu EMPD. Te opisywane w literaturze różnią się między sobą znacząco (tab. 1). 

TAB. 1. WYBRANE SCHEMATY LECZENIA PRZY UŻYCIU TERAPII FOTODYNAMICZNEJ (PDT) W LECZENIU CHOROBY PAGETA O LOKALIZACJI POZASUTKOWEJ (EMPD)

Badanie	Fotouczulacz	Aplikacja kremu	Dawka
Shieh i wsp. (2002) [18]	20-proc. ALA	18–24 godz.	200–400 J/cm2
Raspagliesi i wsp. (2006) [19]	16-proc. MAL	3 godz.	37 J/cm2
Fukui i wsp. (2009) [20]	20-proc. ALA	3 godz.	100 J/cm2
Tanaka i wsp. (2009) [21]	16-proc. MAL	3 godz.	37 J/cm2
Li i wsp. (2009) [22]	20-proc. ALA	3 godz.	120 J/cm2
Housel i wsp. (2010) [23]	20-proc. ALA porfimer sodu	18–24 godz. 48 godz	340–840 J/cm2 215 J/cm2
Wang i wsp. (2013) [24]	20-proc. ALA	3 godz.	100 J/cm2
Calvazara-Pinton i wsp. (2013) [25]	16-proc. MAL	3–4 godz	37 J/cm2
Gao i wsp. (2014) [26]	10-proc. ALA	4 godz.	120 J/cm2
Rioli i wsp. (2018) [27]	16-proc. MAL	3 godz.	37 J/cm2

Podsumowanie

W chorobie Pageta o lokalizacji pozasutkowej terapia fotodynamiczna znalazła swoje zastosowanie wśród pacjentów ze zmianami o dużych rozmiarach, nawrotowymi lub jako leczenie pierwszej linii w połączeniu z miejscowo stosowanym imikwimodem. Należy pamiętać, iż w przypadkach przewlekłych wykwitów skórnych, zlokalizowanych w regionach bogatych w gruczoły apokrynowe, a niereagujących na stosowane leczenie, wykonanie biopsji może znacząco skrócić czas do postawienia prawidłowej diagnozy.