Dołącz do czytelników
Brak wyników

Wiadomości dermatologiczne

29 marca 2022

NR 13 (Marzec 2022)

Takrolimus w leczeniu łuszczycy

0 177

Takrolimus, miejscowy inhibitor kalcyneuryny (mIK), w postaci maści jest stosowany z sukcesem od przeszło 20 lat w leczeniu miejscowym umiarkowanej i ciężkiej postaci atopowego zapalenia skóry. Dzięki wysokiej skuteczności przy niewielkiej liczbie działań niepożądanych jest coraz chętniej używany do leczenia innych dermatoz o podłożu zapalnym. Jedną z nich jest łuszczyca, w której korzystne, przeciwzapalne działanie takrolimusu jest wykorzystywane przede wszystkim u dzieci, w miejscach szczególnie wrażliwych na działania niepożądane miejscowych sterydów takich jak twarz, okolica narządów płciowych i okolice wyprzeniowe.

Wprowadzenie

Łuszczyca jest przewlekłą, zapalną chorobą skóry, która jest jedną z najczęściej rozpoznawanych chorób w praktyce dermatologicznej. W krajach Europy Północnej choroba ta występuje u 1–3% populacji. Patogeneza schorzenia nie jest w pełni poznana, uważane jest ono za chorobę o wielogenowym i wieloczynnikowym modelu dziedziczenia, wywołaną współdziałaniem licznych genów i czynników środowiskowych (infekcje, urazy mechaniczne, stres). Ze względu na zajęcie skóry w okolicach eksponowanych, takich jak twarz, skóra owłosiona głowy czy ręce, choroba wpływa istotnie na jakość życia pacjentów [1, 2]. 
Łuszczyca przebiega z okresami zaostrzeń i remisji, a trwałe wyleczenie nie jest możliwe. Jednak istnieje szereg możliwości leczenia choroby za pomocą leków stosowanych miejscowo i ogólnie. Wybór terapii zależy od stopnia nasilenia łuszczycy, a także od wieku chorego, aktywności zawodowej, wieku prokreacyjnego, chorób współistniejących czy przyjmowanych leków. Należy wybrać taką metodę leczenia, by z jednej strony umożliwiła kontrolowanie przebiegu choroby, maksymalnie ograniczając jej negatywny wpływ na życie pacjenta, a z drugiej strony, aby skutki uboczne długotrwałego leczenia były jak najmniejsze. Terapia miejscowa jest stosowana u większości pacjentów z łuszczycą – w przypadku łagodnej postaci łuszczycy jako jedyna forma leczenia, natomiast w łuszczycy o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu jako leczenie uzupełniające, pozwalające na zmniejszenie zapotrzebowania na leczenie systemowe. 
Jedną z opcji leczenia miejscowego jest takrolimus należący do inhibitorów kalcyneuryny [3, 4]. Takrolimus (FK-506) jest makrolidem, po raz pierwszy otrzymanym z fermentującej kolonii promieniowca Streptomyces tsukubaensis w Japonii. Nazwa preparatu pochodzi od góry Tsukuba (T), rejonu, gdzie został wykryty, części nazwy makrolid (acrol) oraz od immunosupresji (imus). Początkowo takrolimus był stosowany systemowo w transplantologii w celu zapobiegania odrzucaniu przeszczepu. W postaci maści został wprowadzony do leczenia atopowego zapalenia skóry (AZS) w Japonii w 1999 r., a następnie w USA w 2000 r. i w Europie w 2001 r. Obecnie jego skuteczność potwierdzono w wielu dermatozach zapalnych, w tym w łuszczycy. Zaletą tej grupy preparatów miejscowych są silne właściwości przeciwzapalne przy stosunkowo niewielkich działaniach niepożądanych [5, 6].

POLECAMY

Mechanizm działania, farmakokinetyka takrolimusu

Działanie takrolimusu polega na hamowaniu przenoszenia sygnałów w limfocytach T. Kalcyneuryna jest fosfatazą serynowo-treoninową, która ulega aktywacji poprzez jony wapnia i kalmodulinę. Enzym ten bierze udział w licznych procesach regulujących odpowiedź immunologiczną. Poprzez wiązanie się ze specyficzną cytoplazmatyczną immunofiliną (FKBP12) takrolimus przyłącza się do kalcyneuryny i hamuje jej wiązanie z kalmoduliną. Blokuje to defosforylację czynnika transkrypcyjnego (NFAT – nuclear factor of activated T-cells), który inaczej aktywowałby transkrypcję genów odpowiedzialnych za produkcję różnych czynników prozapalnych. Zapobiega w ten sposób transkrypcji i syntezie cytokin takich jak IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, INF-γ, TNF-α i GM-CSF oraz obniża wrażliwość limfocytów T na działanie antygenów. Ponadto lek hamuje uwalnianie mediatorów zapalenia z komórek tucznych skóry, bazofili i eozynofili, obniża ogólną liczbę komórek prezentujących antygen, zmniejsza ekspresję receptora IL-8 i FceRI na komórkach Langerhansa. In vitro takrolimus wykazuje 10–100-krotnie silniejsze działanie immunosupresyjne niż cyklosporyna A [5–8].
Miejscowy preparat jest dostępny w postaci 0,03-proc. i 0,1-proc. maści. Pomimo dużej masy cząsteczkowej 822Da takrolimus jest dobrze absorbowany przez skórę, a w trakcie leczenia nie stwierdza się kumulacji leku w skórze. Również po zastosowaniu miejscowym stężenia takrolimusu w krążeniu ogólnoustrojowym są niskie i jeśli są możliwe do oznaczenia, mają charakter przemijający. W miarę poprawy stanu skóry obserwuje się samoograniczające wchłanianie preparatu. Ta właściwość może istotnie ograniczać występowanie objawów niepożądanych w czasie terapii, zwłaszcza podczas długotrwałego leczenia [6, 7].

Działania niepożądane takrolimusu

Miejscowe preparaty takrolimusu są dobrze tolerowane, a najczęstsze efekty uboczne stosunkowo niegroźne i przemijające. W próbach klinicznych ok. 50% pacjentów zgłaszało różnego rodzaju reakcje niepożądane pod postacią podrażnienia skóry w miejscu zastosowania. Najczęściej były to: łagodny, przejściowy świąd i uczucie pieczenia lub rumień w miejscu aplikacji, trwający ok. 15 min. Parastezje i wysypka w miejscu zastosowania były również często obserwowane. Zwykle wyżej wymienione objawy występują na początku leczenia, mijają stosunkowo szybko wraz z kontynuacją stosowania preparatu, najczęściej w ciągu pierwszego tygodnia terapii. Niemniej przed zastosowaniem leku należy uprzedzić pacjenta o możliwości wystąpienia tego typu reakcji ubocznych. 
Podczas miejscowego stosowania takrolimusu możliwe jest zaczerwienienie i pieczenie skóry po spożyciu alkoholu. W trakcie terapii istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia miejscowych zakażeń skóry w postaci zapalenia mieszków włosowych, trądziku lub zakażenia wirusem Herpes. Preparatu nie należy stosować na zmiany wywołane przez bakterie, wirusy i grzyby, a przed zastosowaniem leku należy wyleczyć istniejącą infekcję [6, 9].
Podczas leczenia powinno się ograniczyć ekspozycję skóry na działanie promieniowania słonecznego oraz unikać promieniowania ultrafioletowego pochodzącego z innych źródeł. Przed włączeniem terapii należy wdrożyć odpowiednie metody ochrony przed słońcem, takie jak ograniczenie czasu ekspozycji, stosowanie kremów zawierających filtry przeciwsłoneczne oraz zakładanie odpowiedniej odzieży ochronnej. Nie należy stosować leku u kobiet w ciąży i matek karmiących piersią. W trakcie leczenia takrolimusem nie stwierdzono wpływu na podstawową odpowiedź na szczepienie [6, 7, 9].

Zastosowanie takrolimusu

Takrolimus zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego jest zarejestrowany w leczeniu umiarkowanych i ciężkich postaci atopowego zapalenia skóry, w zależności od stężenia produktu: maść 0,03% – u dzieci powyżej 2. roku życia, maść 0,1% – od 16. roku życia. Lek jest wskazany w przypadkach braku tolerancji na leczenie konwencjonalne oraz tam, gdzie stosowanie kortykosteroidów jest przeciwwskazane [7]. 
Mimo udokumentowanej skuteczności w leczeniu łuszczycy przed rozpoczęciem terapii takrolimusem należy poinformować pacjenta o zastosowaniu preparatu poza wskazaniami (off-label). Ze względu na dobre własności kosmetyczne i korzystny profil bezpieczeństwa leki te są chętnie stosowane w łuszczycy o szczególnych lokalizacjach, takich jak łuszczyca w obrębie twarzy czy łuszczyca odwrócona. 
Bardziej selektywny mechanizm działania, który nie hamuje syntezy kolagenu i nie powoduje atrofii skóry, pozwala na zastosowanie takrolimusu jako środka oszczędzającego kortykosteroidy. Może być bezpiecznie stosowany na wszystkie okolice skóry, włącznie z twarzą i okolicami anogenitalnymi. W monoterapii służy do leczenia ostrych stanów zapalnych lub długotrwale w terapii proaktywnej polegającej na stosowaniu leku początkowo co dwa dni, a następnie dwa razy w tygodniu w miejscach objętych wcześniej procesem chorobowym. W przypadkach nasilonego stanu zapalnego możliwe jest leczenie skojarzone takrolimusu z miejscowymi preparatami kortykosteroidowymi [1, 6, 8]. 

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo leczenia takrolimusem w łuszczycy

Od lat 90. XX w. w badaniach wykazano skuteczność miejscowego takrolimusu w łuszczycy, zwłaszcza z zajęciem okolicy twarzy i narządów płciowych oraz w łuszczycy odwróconej. 
W jednym z badań oceniano profil skuteczności i bezpieczeństwa miejscowego kremu zawierającego takrolimus. W przeprowadzonym randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem 128 uczestników dokonano oceny po ośmiu tygodniach stosowania preparatu. W końcowej analizie 33,3% pacjentów stosujących takrolimus 0,1% krem ​i 34,1% pacjentów stosujących takrolimus 0,5% krem ​osiągnęło prawie czystą lub całkowicie czystą skórę w porównaniu do 11,9% pacjentów w grupie leczonej samym podłożem (p < 0,05). Podczas trwania badania mierzono poziomy takrolimusu we krwi. Wszyscy uczestnicy leczeni takrolimusem 0,1% kremem i 82% pacjentów leczonych kremem 0,5% mieli poziom takrolimusu w osoczu <1 μg/ml przez czas trwania próby. Badanie to potwierdza, że krem z takrolimusem stosowany w schemacie dwa razy dziennie może być skuteczny w leczeniu przewlekłej łuszczycy plackowatej [10].
W licznych badaniach takrolimus do stosowania miejscowego okazał się obiecujący w leczeniu łuszczycy twarzy. W jednym z badań oceniono 21 przypadków zmian łuszczycowych na twarzy leczonych miejscowo maścią takrolimus. Maść 0,1% nakładano dwa razy dziennie przez cztery tygodnie bez okluzji. Po tym okresie całkowitą lub dobrą odpowiedź uzyskano odpowiednio u 10 (47,6%) i 9 (42,9%) pacjentów [11]. Podobne wyniki odnotowano w zakresie leczenia innych okolic wrażliwych, jak pachy, pachwiny, fałdy skórne, okolice zewnętrznych narządów płciowych [12, 13]. 
10 chorych na łuszczycę zostało włączonych do próby mającej na celu zbadanie skuteczności maści takrolimus 0,1% stosowanej na zmiany w okolicy odbytu, narządów płciowych i twarzy. Preparat nakładano dwa razy dziennie przez 10 dni, a obserwację prowadzono łącznie przez 12 tygodni. Już pod koniec pierwszego tygodnia u wszystkich badanych wystąpiła wyraźna poprawa [14]. 
W otwartym badaniu klinicznym oceniano skuteczność maści zawierającej 0,1% takrolimusu u 15 pacjentów z łuszczycą twarzy, okolic narządów płciowych, obszarów wyprzeniowych oraz w obrębie zmian łuszczycowych na tułowiu. Pod koniec badania obserwowano istotną statystycznie poprawę rumienia, złuszczania i nacieku w porównaniu do nasilenia tych zmian przed leczeniem. Ponadto średni wskaźnik obszaru i nasilenia łuszczycy PASI zmniejszył się z 12 na początku badania do 2,2. Jedyne zgłoszone działania niepożądane wystąpiły u dwóch uczestników, którzy obserwowali łagodne pieczenie skóry na twarzy po zastosowaniu preparatu, ale nie wymagało to przerwania lub dostosowania dawki i ustąpiło bez interwencji [15]. 
Porównywano także działanie miejscowych inhibitorów kalcyneuryny z innymi lekami stosowanymi w łuszczycy. W próbie obejmującej 16 pacjentów z przewlekłą łuszczycą plackowatą przydzielono ich losowo do jednej z następujących sześciu grup: maść takrolimus 0,3% z 1% adypinianem diizopropylu jako wzmacniaczem penetracji, maść takrolimus 0,3% bez wzmacniacza penetracji, baza maści takrolimus, maść walerian betametazonu 0,1...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • Roczną prenumeratę kwartalnika "Wiadomości dermatologiczne"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy