Dołącz do czytelników
Brak wyników

Wiadomości dermatologiczne

23 czerwca 2022

NR 14 (Czerwiec 2022)

Takrolimus w leczeniu łojotokowego zapalenia skóry

0 77

Miejscowe inhibitory kalcyneuryny (mIK) są lekami o działaniu przeciwzapalnym i immunomodulującym. Jednym z nich jest takrolimus, cechujący się wysoką skutecznością i dobrym profilem bezpieczeństwa. Początkowo był stosowany w leczeniu atopowego zaplenia skóry. Ze względu na selektywny sposób działania takrolimus jest często wybierany w leczeniu także innych dermatoz o podłożu zapalnym. W licznych badaniach klinicznych potwierdzono jego skuteczność w różnych dermatozach, m.in. w łojotokowym zapaleniu skóry. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym jest podrażnienie skóry w miejscu aplikacji, które ma zazwyczaj łagodny i przemijający charakter. Ze względu na brak działań niepożądanych typowych dla miejscowych glikokortykosteroidów (mGKS) takrolimus jest szczególnie przydatny w leczeniu zmian skórnych umiejscowionych w obrębie twarzy i miejsc wrażliwych.

Miejscowe inhibitory kalcyneuryny (mIK) należą do leków o udokumentowanym działaniu przeciwzapalnym i immunomodulującym. Po raz pierwszy do leczenia miejscowego wprowadzono je w latach 90. XX w. i szybko znalazły zastosowanie w terapii dermatologicznej. 
Pierwszym wprowadzonym przedstawicielem tej grupy w leczeniu miejscowym był takrolimus, który strukturalnie należy do antybiotyków makrolidowych i jest produkowany przez Streptomyces tsukubaensis (schemat nr 1). Takrolimus charakteryzuje się silnym działaniem immunosupresyjnym, wysoką skutecznością oraz dobrym profilem bezpieczeństwa. Selektywny mechanizm działania inhibitorów kalcyneuryny warunkuje brak działań niepożądanych typowych dla przewlekłej miejscowej glikokortykosteroidoterapii. 
Drugim wprowadzonym na rynek przedstawicielem mIK był pimekrolimus. Pierwszym wskazaniem do stosowania obu leków było leczenie pacjentów z atopowym zapaleniem skóry. Jednak ze względu na sposób działania i skuteczność są one obecnie stosowane również w innych dermatozach o podłożu zapalnym [1–3]. 
Łojotokowe zapalenie skóry (ŁZS) jest zapalną, przewlekłą i nawrotową chorobą skóry. Charakteryzuje się obecnością rumienia ze złuszczaniem w obrębie skóry skalpu, twarzy (łuki brwiowe, fałdy nosowo-wargowe) i klatki piersiowej. Częstość występowania tej choroby wynosi od 1 do 3% w populacji ogólnej. Schorzenie najczęściej dotyka osoby młode, jednak może wystąpić w każdej grupie wiekowej. Patogeneza ŁZS nie jest w pełni wyjaśniona. Do czynników zaostrzających przebieg choroby należą zaburzenia aktywności gruczołów łojowych, obniżenie odporności, nadmierna kolonizacja grzybami Malassezia, stres, nieprawidłowa dieta i okres jesienno-zimowy. Rozpoznanie stawia się na podstawie typowego obrazu klinicznego. Terapia ŁZS jest wciąż dużym wyzwaniem terapeutycznym ze względu na nawrotowy charakter schorzenia [4–6]. 
 

POLECAMY

Schemat nr 1. Budowa chemiczna takrolimusu


Mechanizm działania

Mechanizm działania takrolimusu obejmuje tworzenie kompleksu z immunofiliną, co ostatecznie powoduje hamowanie transkrypcji genów odpowiadających za aktywację stanu zapalnego przez limfocyty T. Takrolimus wiąże się z makrofiliną-12, tworząc kompleks, który zapobiega defosforylacji składnika cytoplazmatycznego czynnika jądrowego aktywowanych limfocytów T (NF-AT) przez fosfatazę białkową zależną od Ca2+/kalmoduliny. Tylko defosforylowana forma NF-AT może translokować do jądra i aktywować syntezę cytokin zapalnych. 
Dalsze działanie kompleksu na NF-AT polega na hamowaniu syntezy IL-2 i IL-4. Inne cytokiny, takie jak IL-5, IL-10 i TNFα (czynnik martwicy nowotworu alfa), ulegają zmniejszeniu w sposób zależny od dawki. W podobny sposób dochodzi do hamowania degranulacji komórek tucznych i wpływu na różnicowanie komórek dendrytycznych. 
Oprócz działania przeciwzapalnego takrolimus wykazuje działanie przeciwko szczepom grzybów Malassezia [7, 8]. 

Farmakologia

Wyniki badań farmakokinetycznych przeprowadzonych wśród dorosłych i dzieci wykazały, że stężenia takrolimusu w krążeniu ogólnoustrojowym są niskie, a jeśli są możliwe do oznaczenia, mają charakter przemijający. W trakcie leczenia nie obserwowano kumulacji leku w skórze. 
W miarę poprawy stanu skóry obserwuje się samoograniczające wchłanianie się preparatu. Ta właściwość samoregulacji wchłaniania takrolimusu może istotnie ograniczać występowanie objawów niepożądanych w czasie terapii [9, 10].

Zastosowanie

Głównym celem terapii w łojotokowym zapaleniu skóry jest zmniejszenie widocznych objawów choroby oraz zapobieganie nawrotom. Podstawową formą leczenia niezależnie od nasilenia stanu chorobowego jest terapia miejscowa. Inhibitory kalcyneuryny okazały się szczególnie skuteczne i bezpieczne w przypadku konieczności przewlekłego stosowania preparatów w okolicach szczególnie predysponowanych do wystąpienia szkód posterydowych (twarz, szyja, fałdy skóry). 
Miejscowe inhibitory kalcyneuryny są skutecznymi, dobrze tolerowanymi lekami drugiego rzutu w przypadku łojotokowego zapalenia skóry. Preparaty te aplikuje się dwa razy dziennie do czasu ustąpienia stanu zapalnego. Zaleca się również ich stosowanie raz dziennie w terapii podtrzymującej na skórę po ustąpieniu zmian chorobowych w celu profilaktyki wtórnej [11]. Mimo udokumentowanej skuteczności przed rozpoczęciem terapii takrolimusem należy poinformować pacjenta o zastosowaniu preparatu poza wskazaniami (off-label).

Skuteczność

Od ponad 20 lat w licznych badaniach klinicznych potwierdzono skuteczność takrolimusu w leczeniu ŁZS. Obserwowano szybką poprawę, po 5–10 dniach redukcję stanu zapalnego skóry, a w ciągu 5–6 tygodni aplikacji 0,1-proc. takrolimusu w maści w większości przypadków dochodziło do całkowitego ustąpienia zmian chorobowych [12, 13]. 
Meshkinpour i wsp. wykazali poprawę u ponad połowy pacjentów (61%) z łagodnym, średnio ciężkim i ciężkim przebiegiem ŁZS po czterech tygodniach leczenia takrolimusem 0,1% w maści stosowanym dwa razy dziennie [13]. Podobne efekty odnotowano w badaniu z udziałem 16 pacjentów ze zmianami na twarzy, skórze głowy i klatce piersiowej [14]. 
Natomiast w badaniu porównującym skuteczność takrolimusu i betametazonu u chorych z ŁZS obserwowano znaczące zmniejszenie świądu, rumienia i łuszczenia skóry w obu badanych grupach [15].

Działania niepożądane

W przypadku mIK jednym z najczęstszych obserwowanych działań niepożądanych jest przemijające pieczenie lub podrażnienie skóry. W badaniach klinicznych 10–37% pacjentów z ŁZS skarżyło się na łagodne pieczenie skóry na początku leczenia pimekrolimusem lub takrolimusem. Objawy zwykle ustępują po 20–30 min 
i powtarzają się po aplikacjach w pierwszych czterech–pięciu dniach leczenia. Pacjenci rzadziej zgłaszają zaczerwienienie skóry posmarowanej lekiem po spożyciu alkoholu. 
Badanie z wykorzystaniem modelu mysiego wykazało, że zastosowanie zarówno takrolimusu, jak i pimekrolimusu spowodowało uwolnienie substancji P i peptydu związanego z genem kalcytoniny z pierwotnych doprowadzających włókien nerwowych. Wiązanie się tych neuropeptydów z receptorami komórek tucznych może wyjaśniać łagodne pieczenie i podrażnienie występujące na początku leczenia miejscowym inhibitorem kalcyneuryny [16, 17]. 
Nie stwierdzono zwiększonego ryzyka wzrostu częstości występowania infekcji bakteryjnych, grzybiczych i wirusowych u chorych leczonych takrolimusem w porównaniu z grupami chorych, którym podawano placebo. Jedynie występowanie e...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • Roczną prenumeratę kwartalnika "Wiadomości dermatologiczne"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy