Dołącz do czytelników
Brak wyników

Wiadomości dermatologiczne , Otwarty dostęp

28 marca 2019

NR 2 (Marzec 2019)

Rola probiotyków w terapii atopowego zapalenia skóry

0 179

Teoria mikrobiotyczna zakłada, że podstawowe znaczenie w rozwoju procesów regulujących odporność i tolerancję immunologiczną na antygeny zewnętrzne mają drobnoustroje zasiedlające przewód pokarmowy (mikrobiota jelitowa). Wynikiem zmiany ich składu jest modulacja odpowiedzi immunologicznej. Probiotyki przywracają prawidłowy skład bioty jelitowej i z tego powodu wydają się korzystną opcją wspomagania leczenia dzieci z chorobami alergicznymi. W artykule przedstawiono możliwe mechanizmy wpływu bakterii probiotycznych na proces leczenia atopowego zapalenia skóry.

Atopowe zapalenie skóry (AZS) jest chorobą o przewlekłym i nawrotowym przebiegu, której objawy rozpoczynającą się we wczesnym dzieciństwie. Dane epidemiologiczne wskazują, że częstość występowania AZS systematycznie wzrasta [1, 2]. W badaniach wykazano również, że u dzieci chorych na AZS istnieje duże prawdopodobieństwo wystąpienia w późniejszym okresie życia objawów chorób atopowych ze strony innych układów, np. alergicznej astmy oskrzelowej [3]. Tak zwana hipoteza higieniczna wskazywała, że eliminacja niektórych zakażeń bakteryjnych na początku życia, które aktywują reakcje przeciwzapalne, oraz powszechnie stosowana antybiotykoterapia mogą wpływać na zwiększone ryzyko rozwoju chorób atopowych [4]. Aktualną modyfikacją teorii higienicznej jest koncepcja mikrobiotyczna [5]. Zakłada ona, że podstawowe znaczenie w rozwoju procesów regulujących odporność i tolerancję immunologiczną na antygeny zewnętrzne mają drobnoustroje zasiedlające przewód pokarmowy (mikrobiota jelitowa). Wskazuje też, że zmiana składu mikrobioty jelitowej może aktywować układ immunologiczny i promować rozwój zapalenia alergicznego. Odbudowanie jej prawidłowego składu może zatem przywrócić immunotolerancję. Z tego powodu podjęto próby zastosowania bakterii zarówno w leczeniu, jak i profilaktyce chorób alergicznych. Probiotyki to żywe mikroorganizmy, które mogą wpływać zarówno na mikrobiotę jelitową, jak i działanie układu immunologicznego. Kliniczne zastosowanie w terapii chorób alergicznych znalazły bakterie rodzaju Lactobacillus, Bifidobacterium i niektóre gatunki Escherichia coli. Oprócz ogólnego zastosowania probiotyków zwrócono także uwagę na możliwość miejscowego stosowania ich metabolitów [6]. Z tego powodu probiotyki wydają się korzystną opcją wspomagania leczenia u dzieci z chorobami alergicznymi. 

Mechanizm poprawy funkcji bariery jelitowej przez bakterie probiotyczne

Mechanizm korzystnego działania probiotyków u chorych, m.in. na AZS, wiąże się bezpośrednio z ich wpływem na mikrobiotę zasiedlającą przewód pokarmowy. Wynikiem poprawy równowagi bioty jelitowej jest modulacja odpowiedzi immunologicznej. Potencjał kliniczny wynikający z ich konkurencyjnego działania w stosunku wielu mikroorganizmów chorobotwórczych jest widoczny już w trakcie rywalizacji o substancje odżywcze, jak również o receptory adhezyjne i przyleganie do komórek nabłonka. Możliwość syntezy licznych enzymów i substancji, np. kwasu mlekowego, powoduje obniżenie pH w świetle jelita i hamuje wzrost różnych patogenów. Dodatkowo część wydzielanych przez probiotyki białek ma również bezpośrednie działanie przeciwdrobnoustrojowe. Z drugiej strony baterie probiotyczne mogą aktywnie wiązać się z toksynami uwalnianymi przez inne mikroorganizmy, powodując ich neutralizację [7]. Efektem interakcji bakterii probiotycznych z komórkami tkanki limfatycznej przewodu pokarmowego (gut associated lymphoid tissue –GALT) jest natomiast kształtowanie odpowiedzi immunologicznej [8]. 
Wskazuje się, że zaburzenie integralności nabłonka prowadzące do zaburzeń bariery jelitowej jest istotnym czynnikiem etiologicznym rozwoju wielu chorób, w tym chorób alergicznych. Spójność bariery jest również warunkiem wstępnym utrzymania wszystkich złożonych funkcji nabłonka jelitowego, dotyczących zarówno zdolności absorpcyjnych, jak również ochronnych przed licznymi czynnikami chemicznymi i mikrobiologicznymi [9]. W badaniach eksperymentalnych wykazano, że szczepy bakterii probiotycznych uszczelniają barierę jelitową. Mechanizm ten związany jest bezpośrednio z interakcją probiotyków z komensalami jelita, jak również pośrednio ze ich antagonistycznym działaniem w stosunku do szeroko pojętych patogenów. Układ odpornościowy rozpoznaje antygeny różnych mikroorganizmów za pośrednictwem receptorów należących do tzw. receptorów rozpoznających wzorce molekularne (pattern recognition receptors – PRR), takich jak receptory z rodziny TLR (toll-like receptors – TLR). Receptory TLR są obecne na komórkach kontaktujących się bezpośrednio lub pośrednio z patogenami, m.in. w świetle przewodu pokarmowego. Identyfikacja wzorca molekularnego poprzez receptor jest pierwszym etapem indukcji odpowiedzi immunologicznej. W trakcie tego procesu enterocyty i komórki Panetha aktywnie poprawiają funkcję bariery jelitowej. Na skutek uruchomienia sygnału w wyniku kontaktu z bakteriami probiotycznymi dochodzi do zwiększenia ekspresji fukozylotransferazy, mucyny, białek regenerujących i substancji przeciwdrobnoustrojowych, m.in. defensyn. Mechanizm ten stabilizuje połączenie między komórkami nabłonka i utrudnia przemieszczanie patogenów, w tym również alergenów. Dafensyny natomiast neutralizują patogenne bakterie, normalizując mikroflorę jelitową. Aktywacja drogi sygnałowej receptorów Toll-podobnych uruchamia także szereg nieswoistych procesów przeciwdrobnoustrojowych oraz pobudza wydzielanie prozapalnych i przeciwzapalnych cytokin. Jest to efekt zależnego od cząsteczki adaptorowej MyD88 (myeloid differentiation primary response protein 88) pobudzenia czynnika transkrypcyjnego NF-κB (inhibitory protein of kappa B kinase). W trakcie procesu NF-κB przemieszcza się z cytoplazmy do jądra komórkowego, gdzie aktywuje ekspresję genów kodujących elementy nieswoistej, jak i swoistej odpowiedzi immunologicznej [9, 10]. Pobudzenie ekspresji genów kodujących, m.in. procesy proliferacji komórek, w tym komórek prezentujących antygeny, jest niezbędnym etapem amplifikacji odpowiedzi immunologicznej. W trakcie procesu dochodzi do stymulacji dojrzewania i aktywacji komórek B i T. Komórki B początkowo zwiększają produkcję przeciwciał, głównie przeciwciał sekrecyjnych klasy IgA. Przeciwciała IgA mają możliwość reagowania zarówno z bakteriami patogennymi, jak również z alergenami. Proces ten powoduje neutralizację antygenów już w świetle jelita i zmniejsza stan zapalny w obrębie błony śluzowej. Aktywacja przez bakterie probiotyczne komórek linii Th1 prowadzi u osób z atopią do zmniejszenia ekspresji cytokin Th2-zależnych. Efektem hamowania komórek linii Th2 jest zmniejszenie produkcji IgE przez komórki B [12]. Końcowym rezultatem przywrócenia równowagi cytokinowej jest rozwój tolerancji immunologicznej.

Mechanizm modulacji odpowiedzi immunologicznej przez bakterie probiotyczne u chorych na atopowe zapalenie skóry

Początkowo zwracano uwagę, że mechanizm korzystnego działania probiotyków w chorobach alergicznych może wynikać z bezpośredniej promocji odpowiedzi Th1-zależnej. Koncepcja zaburzeń równowagi komórek Th1/Th2 jako pierwsza wskazywała na immunologiczne podstawy rozwoju chorób alergicznych. Komórki Th1 pobudzają głównie odpowiedź komórkową. Natomiast komórki Th2 aktywują odpowiedź humoralną i poprzez interakcję z komórkami B stymulują produkcję immunoglobuliny E. Probiotyki mogą zatem hamować rozwój zapalenia alergicznego zależnego od aktywacji odpowiedzi Th2 poprzez promocję odpowiedzi Th1 już na poziomie różnicowania komórek Th0. Wynikiem modulacji odpowiedzi immunologicznej jest również wzrost ekspresji cytokin przeciwzapalnych, takich jak IL-10 czy TGF-β związanych również z aktywnością komórek Treg. W wyniku promocji odpowiedzi Th1-zależnej dochodzi do zmniejszenia uwalniania cytokin Th2-zależnych, tzn. IL-4, IL-5 i IL-13. W ten sposób zmniejsza się ekspresja kluczowych elementów zapalenia alergicznego. Wydaje się jednak, że nie wszystkie wyniki badań można wytłumaczyć wpływem bakterii probiotycznych na równowagę Th1/Th2 [8]. Nowe odkrycia wskazują na istotną rolę komórek Th17 w rozwoju zapalenia alergicznego. Badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych AZS ujawniły, że po podaniu probiotyków następuje zahamowanie odpowiedzi Th17-zależnej w zmianach skórnych. Wykazano również, że kluczową rolę w mechanizmie modulowania odpowiedzi immunologicznej przez bakterie probiotyczne odgrywają komórki dendrytyczne. Wyniki badań eksperymentalnych sugerują, że probiotyki nie tylko hamują różnicowanie komórek T0 w kierunku Th2, ale hamują też dojrzewanie komórek dendrytycznych [13]. Rezultaty przeprowadzonych doświadczeń wymagają jednak potwierdzenia tych zależności in vivo. 

Mechanizm miejscowego działania wspomagającego terapię emolientową bakterii probiotycznych u chorych na atopowe zapalenie skóry

W ostatnim czasie zwrócono uwagę na możliwość miejscowego działania bakterii probiotycznych jako elementu wspomagającego terapię emolientową chorych na AZS. W tym celu preparaty przywracające prawidłową funkcję bariery naskórkowej zostały wzbogacone o metabolity Lactobacillus sp. W badaniach wykazano, że metabolity bakterii probiotycznych, wiążąc się konkurencyjnie z receptorami adhezyjnymi, obniżają populację bakterii patogennych, m.in. Staphylococcus aureus. Dodatkowo pobudzając receptory wzorca, wpływają na ekspresję cytokin Th1-zależnych, wzmacniając miejscowe działanie przeciwzapalne. Metabolity bakterii Lactobacillus, jak np. kwas mlekowy, zmieniają również pH na powierzchni skóry, skutecznie hamując wzrost bakterii patogennych. W trakcie przeprowadzonych badań stwierdzono, że stosowanie preparatów miejscowych zawierających metabolity Lactobacillus johnsonii istotnie zmienia skład flory bakteryjnej na powierzchni zmian skórnych u chorych na AZS. Próba wykazała, że w czasie pomiędzy 8. a 28. dniem metabolity bakterii probiotycznych istotnie zmniejszają populację Staphylococcus aureus. Wykazana zmiana kolonizacji korelowała także istotnie z poprawą...

Artykuł jest dostępny dla zalogowanych użytkowników w ramach Otwartego Dostępu.

Załóż konto lub zaloguj się.
Czekają na Ciebie bezpłatne artykuły pokazowe z wybranych numerów czasopisma.
Załóż konto Zaloguj się

Przypisy