Dołącz do czytelników
Brak wyników

Wiadomości dermatologiczne

28 czerwca 2021

NR 10 (Czerwiec 2021)

Metotreksat w leczeniu łuszczycowego zapalenia stawów

0 109

Łuszczycowe zapalenie stawów (ŁZS) jest jedną z najczęstszych spondyloartropatii, występującą u 6–42% chorych obciążonych łuszczycą. W przebiegu choroby zajęte mogą być stawy obwodowe oraz stawy kręgosłupa, z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych i obecnością zmian paznokciowych.
Metotreksat (MTX) jest antagonistą kwasu foliowego. Lek poprzez hamowanie reduktazy dihydrofolianowej wpływa na syntezę puryn i pirymidyn. Dodatkowo jego działanie przeciwzapalne jest związane z oddziaływaniem na limfocyty T, makrofagi i neutrofile. Mimo rozwoju terapii biologicznych w leczeniu ŁZS MTX pozostaje lekiem pierwszego wyboru u pacjentów ze zmianami zapalnymi w stawach obwodowych, u których występują czynniki niekorzystne rokowniczo. 
MTX jest szczególnie zalecany u pacjentów ze współwystępowaniem zmian skórnych w przebiegu łuszczycy.
Do zalet leku należy stosunkowo łatwe stosowanie (raz w tygodniu) oraz niskie koszty leczenia. 
MTX jest lekiem stosunkowo bezpiecznym, a stosowanie suplementacji kwasu foliowego ma na celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia skutków ubocznych. Wykonywanie okresowych badań laboratoryjnych jest niezbędne w celu szybkiego wykrywania ewentualnych działań niepożądanych leku (m.in. hepatotoksyczności, mielosupresji). Pacjentów należy uprzedzić o teratogennym działaniu leku, konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji podczas leczenia oraz bezwzględnym zakazie spożywania alkoholu podczas stosowania MTX.

Łuszczycowe zapalenie stawów (ŁZS) jest jedną z najczęstszych spondyloartropatii. W przebiegu choroby zajęte mogą zostać stawy obwodowe oraz stawy kręgosłupa, a także ścięgna i aparat więzadłowy. 
ŁZS jest stwierdzane u 6–42% chorych obciążonych łuszczycą, w zależności od badanej populacji [1]. Szczyt zachorowalności występuje między 20. a 40. rokiem życia, ale zmiany stawowe mogą występować już w dzieciństwie [2]. ŁZS w podobnym odsetku dotyka kobiety i mężczyzn. Do zajęcia stawów kręgosłupa częściej dochodzi u mężczyzn, natomiast u kobiet częściej obserwujemy zmiany przypominające reumatoidalne zapalenie stawów.
Zmiany stawowe zazwyczaj pojawiają się po mniej więcej 10 latach od wystąpienia zmian skórnych w przebiegu łuszczycy, a u 10–15% pacjentów dolegliwości stawowe pojawiają się jako pierwsze. Nie wykazano korelacji między nasileniem zmian skórnych a zaawansowaniem zmian stawowych [1, 2].

POLECAMY

Obraz kliniczny ŁZS

Obraz kliniczny ŁZS jest zróżnicowany. Oprócz zmian zapalnych w stawach obwodowych i osiowych może dochodzić do zapalenia pochewek ścięgnistych i ścięgien (tenosynovitis), przyczepów ścięgnistych (enthesitis) i palców (dactylitis). Wśród objawów pozastawowych występujących w przebiegu ŁZS należy wymienić zapalenie błony naczyniowej oka oraz choroby zapalne jelit. Należy pamiętać o częstym współwystępowaniu ŁZS i zespołu metabolicznego, chorób układu krążenia czy depresji. 
Przy zajęciu stawów obwodowych obserwowane są obrzęk i ból objętych stawów, a także uczucie sztywności porannej. W postaci osiowej występuje ból kręgosłupa, szczególnie w odcinku lędźwiowo-krzyżowym, któremu może towarzyszyć uczucie sztywności porannej, a zmniejszenie dolegliwości bólowych występujące po ćwiczeniach [1].
Na podstawie klasyfikacji zaproponowanej przez GRAPPA (Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis) wyróżniamy kilka podtypów klinicznych ŁZS:

  • postać obwodowa:
    • asymetryczne zapalenie kilku stawów (<5 bolesnych i obrzękniętych stawów), określane jako postać nielicznostawowa,
    • symetryczne zajęcie wielu stawów (zajęte pięć i więcej stawów) – to postać przypominająca RZS bez obecnego czynnika reumatoidalnego,
    • zajęcie dystalnych stawów międzypaliczkowych (distal interphalangeal, DIP),
    • postać okaleczająca,
  • postać osiowa – przypominająca ZZSK, przebiega z zajęciem stawów kręgosłupa i stawów krzyżowo-biodrowych [3, 4].

Rozpoznanie ŁZS

W diagnostyce ŁZS zazwyczaj wykorzystywane są kryteria CASPAR (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis) przedstawione w 2006 r. [3]. Do rozpoznania choroby niezbędne jest stwierdzenie obecności stanu zapalnego stawów obwodowych, kręgosłupa i stawów krzyżowo-biodrowych lub zapalenia przyczepów ścięgnistych oraz uzyskanie minimum 3 pkt w klasyfikacji CASPAR (tabela 1) [5].

TAB. 1. Kryteria diagnostyczne łuszczycowego zapalenia stawów CASPAR
Zmiany łuszczycowe na skórze stwierdzone w badaniu fizykalnym 2 pkt
Udokumentowane występowanie łuszczycy u pacjenta w przeszłości  1 pkt
Występowanie łuszczycy u krewnych I i II stopnia  1 pkt
Zmiany paznokciowe pod postacią onycholizy, hiperkeratozy, zagłębień w płytce paznokcia stwierdzone w badaniu fizykalnym 1 pkt
Negatywny wynik oznaczenia czynnika reumatoidalnego 1 pkt
Zapalenie palców (dactylitis) w badaniu fizykalnym lub w przeszłości 1 pkt
Nieprawidłowy obraz w badaniach radiologicznych: nieostro odgraniczone okołostawowe zmiany proliferacyjne w stawach rąk i stóp, zmiany w stawach mostkowo-obojczykowych 1 pkt

Leczenie ŁZS

Opieka nad chorym obciążonym ŁZS powinna łączyć metody zarówno farmakologiczne, jak i niefarmakologiczne, co wymaga współpracy wielospecjalistycznej, m.in. reumatologa, dermatologa, ortopedy i fizjoterapeuty.
Celem leczenia powinno być uzyskanie remisji klinicznej lub minimalnej aktywności choroby (MDA, minimal disease activity) [6]. Minimalną aktywność ŁZS możemy stwierdzić w momencie spełnienia co najmniej pięciu z siedmiu kryteriów: 

  • liczba bolesnych stawów ≤1,
  • liczba obrzękniętych stawów ≤1,
  • PASI ≤1 lub BSA ≤3%,
  • ocena dolegliwości bólowych przez pacjenta w skali VAS ≤15,
  • HAQ (Health Assessment Questionnaire) ≤0,5,
  • zapalenie przyczepów ścięgnistych ≤1,
  • ogólna ocena aktywności choroby przez pacjenta ≤20 [7].

Utrzymanie sprawności fizycznej poprzez fizjoterapię, ćwiczenia fizyczne, masaże powinno być zalecane u każdego pacjenta. U chorych z nadmierną masą ciała powinno się dążyć do jej redukcji [1]. 

Zapalenie stawów obwodowych

Lekami zalecanymi w pierwszym rzucie leczenia ŁZS u pacjentów o łagodnym przebiegu choroby i przy braku czynników niekorzystnych rokowniczo (tj. zajęcie poniżej pięciu stawów, brak zmian strukturalnych w RTG, wartości CRP i OB w granicach normy, brak objawów pozastawowych takich jak dactylitis) są niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i podawane dostawowo iniekcje glikokortykosteroidów (GKS). Przy braku osiągnięcia celu leczenia (remisji lub niskiej aktywności choroby) w ciągu czterech tygodni terapii należy rozważyć włączenie klasycznych syntetycznych leków modyfikujących przebieg choroby (ksLMPCh), do których zaliczamy metotreksat (MTX), sulfasalazynę (SS) i leflunomid (LEF). Zazwyczaj w pierwszej kolejności stosuje się MTX, a w razie występowania przeciwwskazań do stosowania MTX należy rozważyć stosowanie SS lub LEF [8]. Stosowanie cyklosporyny A nie jest zalecane [6].
U pacjentów z aktywną chorobą, szczególnie w przypadku obrzęku minimum pięciu stawów i obecności czynników niekorzystnych rokowniczo, zalecane jest rozpoczęcie leczenia ksLMPCh.
Lekiem pierwszego wyboru jest metotreksat (MTX), zwykle w dawce 15–25 mg na tydzień. MTX jest zalecany szczególnie u pacjentów z towarzyszącymi zmianami skórnymi w przebiegu łuszczycy. Jest on także najlepiej tolerowanym lekiem z grupy ksLMPCh [9].
W razie braku satysfakcjonujących efektów leczenia (braku poprawy stanu klinicznego o 50% w ciągu trzech miesięcy terapii lub braku osiągnięcia celu terapii w ciągu sześciu miesięcy) należy rozważyć włączenie do leczenia biologicznych leków modyfikujących przebieg choroby (bLMPCh). Do leków biologicznych zaliczamy: inhibitory czynnika martwicy nowotworów alfa (iTNFalfa) (etanercept, infliksymab, adalimumab, golimumab, certolizumab pegol), inhibitory interleukiny 17A (iIL-17A) (sekukinumab, iksekizumab, brodalumab) oraz iIL-12/23 (ustekinumab). W razie braku poprawy stanu klinicznego w ciągu trzech miesięcy terapii lub braku osiągnięcia celu leczenia w ciągu sześciu miesięcy stosowania bLMPCh należy rozważyć zmianę leczenia na inny lek z grupy bLMPCh [6].
W badaniach dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) wykazano, że jednoczesne stosowanie MTX i bLMPCh charakteryzowało się większą skutecznością niż stosowanie każdego z leków osobno. W ŁZS wyniki badań są niejednoznaczne [8]. Stwierdzono także, że MTX redukuje produkcję 
przeciwciał ADA (anti-drug antibody) skierowanych przeciwko bLMPCh [8, 10]. 
Zastosowanie inhibitorów kinazy janusowej (iJAK) (tofacytynib) powinno być rozważone w sytuacji braku skuteczności leczenia z pomocą ksLMPCh i bLMPCh lub przeciwwskazań do leczenia bLMPCh.
W przypadku przeciwwskazań do bLMPCh i iJAK oraz przy niepowodzeniu terapii z wykorzystaniem ksLMPCh można zalecić stosowanie inhibitora PDE-4 [6].

Zapalenie palców (dactylitis) i zapalenie przyczepów ścięgnistych (enthesitis)

Leczenie należy rozpocząć od NLPZ, dodatkowo można rozważyć dostawowe iniekcje GKS. W razie braku poprawy (po 4–12 tygodniach leczenia) należy rozważyć włączenie bLMPCh (inhibitor TNFalfa, inhibitor IL-12 i IL-23 lub inhibitor IL-17A). Wszystkie wymienione bLMPCh wykazują podobną skuteczność w leczeniu dactylitis i enthesitis.
Leki z grupy ksLMPCh (MTX, SS, LEF) są uważane za nieskuteczne w leczeniu dactylitis i enthesitis [6].

Postać osiowa 

Pierwszym krokiem leczenia u pacjentów z niewielkim nasileniem dolegliwości jest stosowanie NLPZ oraz dostawowych iniekcji GKS. W razie nieosiągnięcia celu leczenia w ciągu 4–12 tygodni terapii i utrzymywania się objawów należy rozważyć włączenie bLMPCh (wśród nich za skuteczne uważa się inhibitory TNFalfa oraz inhibitory IL-17A). Lekami z wyboru są iTNFalfa, natomiast inhibitor IL-17A warto rozważyć przy towarzyszących nasilonych zmianach skórnych. 
Brak skuteczności wykazują ksLMPCh (MTX, SS, LEF) oraz inhibitory IL-12 i IL-23 [6].

Program lekowy B.35. Leczenie ŁZS o przebiegu agresywnym

W Polsce możliwe jest leczenie pacjentów z aktywną postacią łuszczycowego zapalenia stawów w ramach programu lekowego. Leki dostępne w programie to: adalimumab, certolizumab, pegol, etanercept, golimumab, infiksimab, iksekizumab, sekukinumab, tofacytynib. Kwalifikację do programu można rozważać u pacjentów spełniających trzy poniższe kryteria:

  • rozpoznane ŁZS na podstawie kryteriów CASPAR,
  • aktywna i ciężka postać choroby,
  • niezadowalająca odpowiedź na wcześniej stosowane leki zgodnie z rekomendacjami EULAR/GRAPPA/ASAS [11].

Metotreksat w leczeniu ŁZS

Metotreksat (MTX) jest antagonistą kwasu foliowego. Lek został wynaleziony w latach 50. XX w., a jego główne zastosowanie początkowo obejmowało terapię onkologiczną. Obecnie MTX jest stosowany także w leczeniu wielu jednostek chorobowych o podłożu zapalnym, w tym z zakresu reumatologii i dermatologii. Należy tu wymienić m.in. leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów, młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, a także tocznia rumieniowatego układowego, sarkoidozy, twardziny, zapalenia skórno-mięśniowego czy zapaleń naczyń [9].

Mechanizm działania MTX 

Działanie MTX jako antymetabolitu jest ściśle związane z cyklem komórkowym i jego fazą S. Poliglutaminian jest głównym aktywnym metabolitem MTX. Hamuje on reduktazę dihydrofolianową odpowiedzialną za przekształcenie dihydrofolianu do jego czynnej postaci kwasu foliowego – tetrahydrofolianu, związku niezbędnego w procesie syntezy de novo pirymidyn. Poliglutaminian hamuje także karboksylazę rybonukleotydu aminoimidazolo-karboksyamidu (AICAR), co prowadzi do zahamowania syntezy puryn [12].
Przeciwzapalne działanie MTX jest związane z jego wpływem na wiele szlaków metabolicznych. MTX wpływa m.in. na nasilenie apoptozy aktywowanych limfocytów T. Poprzez wpływ na metabolizm adenozyny dochodzi do hamowania tworzenia reaktywnych form tlenu w makrofagach i neutrofilach, zmniejszenia aktywności metaloproteinaz, stymulacji syntezy cytokin o działaniu przeciwzapalnym (m.in. IL-10), a także hamowania wydzielania cytokin prozapalnych 
(m.in. TNFalfa, IL-1, INFgamma) [9, 13].
Farmakokinetyka
MTX w leczeniu ŁZS może być podawany doustnie lub podskórnie. Najczęściej stosowaną drogą podania jest droga doustna, a pacjentom z objawami nietolerancji ze strony przewodu pokarmowego zalecana jest droga parenteralna. 
We krwi MTX jest w 35–50% transportowany w połączeniu z albuminami, maksymalne stężenie leku w surowicy jest osiągane ok. 1–2 godz. po przyjęciu leku. Okres półtrwania leku wynosi ok. 6–7 godz. MTX jest wydalany głównie w formie niezmienionej z moczem [12].
Dawkowanie
Dawki MTX rekomendowane w leczeniu ŁZS to 15–25 mg na tydzień. Początkowo lek można stosować w mniejszej dawce (10–15 mg na tydzień), szczególnie u pacjentów po 65. roku życia i z nieprawidłową funkcją nerek [9]. MTX jest uznawany za lek stosunkowo bezpieczny, dzięki czemu może być stosowany przewlekle [8].
Lek podaje się raz w tygodniu w dawce jednorazowej bądź w schemacie polegającym na podawaniu trzech dawek leku w odstępach co 12 godz. Obie metody wykazują podobną skuteczność [12].
Leczeniu z wykorzystaniem MTX powinna towarzyszyć suplementacja kwasu foliowego. Zalecana dawka to 10–15 mg przyjmowane raz w tygodniu po mniej więcej 24–48 godz. po przyjęciu MTX [14].
Przed rozpoczęciem leczenia MTX należy wykonać szereg badań laboratoryjnych oraz zebrać dokładny wywiad z pacjentem dotyczący chorób współistniejących.
Badania, które powinniśmy wykonać u każdego pacjenta przed włączeniem leczenia MTX, to: 

  • morfologia, 
  • poziomy enzymów wątrobowych (ALT, AST), 
  • poziom kreatyniny w surowicy krwi, 
  • CRP, 
  • OB, 
  • badania wirusologiczne: antygen HBs oraz przeciwciała anty-HCV, 
  • u kobiet także badanie poziomu beta-HCG.

Dodatkowo należy rozważyć wykonanie RTG klatki piersiowej i USG jamy brzusznej.
Przeciwwskazania i działan...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • Roczną prenumeratę kwartalnika "Wiadomości dermatologiczne"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy