Cyklosporyna w dobie COVID-19

Wstęp

Od ponad roku sytuacja epidemiczna na świecie jest uzależniona od ilości nowych przypadków zakażeń wywołanych przez koronawirusa zidentyfikowanego po raz pierwszy w Wuhan w Chinach, będącego czynnikiem etiologicznym ciężkiego ostrego zespołu oddechowego 2 (SARS-CoV-2) wywołującego COVID-19, chorobę odpowiedzialną za obecnie panującą pandemię. U większości zarażonych osób występują objawy o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu. Do charakterystycznych symptomów zalicza się gorączkę, bóle mięśni, suchy kaszel i utratę węchu, a u niektórych pacjentów bardzo duże duszności wymagające hospitalizacji na oddziałach intensywnej terapii (OIOM). U pacjentów z chorobami współistniejącymi (cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, otyłość, astma, hipercholesterolemia) zazwyczaj obserwuje się cięższy przebieg choroby. Grupą osób objętych szczególną troską są pacjenci w trakcie leczenia immunosupresyjnego, np. po przeszczepie narządów, leczeni inhibitorami kalcyneuryny w skojarzeniu z innymi lekami, takimi jak prednizolon lub mykofenolan mofetylu. 
Pacjenci z chorobami przewlekłymi skóry, u których kontrolowanie objawów klinicznych możliwe jest wyłącznie lekami biologicznymi, w czasie trwania pandemii SARS-CoV-2 nie powinni rezygnować z dotychczasowego leczenia. Podczas pandemii istotne jest utrzymywanie chorób w remisji, czyli zadowalającego stanu miejscowego, szczególnie u osób z alergicznymi chorobami skóry, u których podatna na uszkodzenia bariera naskórkowa jest dodatkowo drażniona częstym myciem rąk i dezynfekcją. Skórę rąk w tym okresie należy szczególnie starannie nawilżać i chronić przed wysychaniem i uszkodzeniem.
Rola leków immunosupresyjnych, w tym cyklosporyny, budzi pewne kontrowersje. Dyskutuje się o ryzyku zwiększenia podatności pacjentów na rozwój infekcji wirusowych w trakcie leczenia cyklosporyną.

Cyklosporyna w terapii dermatologicznych chorób przewlekłych w dobie pandemii COVID-19

Cyklosporyna A (CsA) jest szeroko stosowana w dermatologii, m.in. w leczeniu łuszczycy plackowatej, zwłaszcza przy współistnieniu łuszczycowego zapalenia stawów, z towarzyszącą bolesnością i obrzękami, atopowego zapalenia skóry (AZS), pokrzywki przewlekłej, piodermii zgorzelinowej Kimura, reumatoidalnego zapalenia stawów, wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, po przeszczepach narządów i w wielu innych chorobach o podłożu autoimmunologicznym [1, 2]. 
W leczeniu łuszczycy CsA jest zalecana głównie u pacjentów ze średnim i ciężkim nasileniem choroby, u których przewiduje się krótkie leczenie, zazwyczaj nie dłuższe niż od trzech do pięciu miesięcy. Dopuszcza się leczenie CsA do dwóch lat lub dłużej, jeśli pozwala na to dobra tolerancja leczenia. Należy jednak pamiętać o zwiększonym ryzyku działań niepożądanych, a u pacjentów poddawanych w wywiadzie leczeniu fototerapią (PUVA) o istotnie wyższym ryzyku rozwoju raków skóry [3].
Leczenie immunosupresyjne u chorych z AZS kontroluje nie tylko miejscowy stan zapalny, lecz również nasilenie astmy, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc i eozynofilowego zapalenia przełyku, które mogą współistnieć z AZS. Ograniczenie dostępności do skutecznego leczenia systemowego może prowadzić do zaostrzenia przebiegu chorób zapalnych i pogorszyć przebieg i rokowanie w czasie towarzyszącej infekcji SARS-CoV-2. Lekiem pierwszego wyboru w ciężkich postaciach atopowego zapalenia skóry u dorosłych jest CsA; w przypadkach niepowodzenia terapii lub przeciwwskazań do jej stosowania można rozważyć leczenie metotreksatem, azatiopryną lub mykofenolanem mofetylu ze wskazań pozarejestracyjnych (off-label) [4].
Kolejnym schorzeniem, w którego leczeniu wykorzystuje się CsA, jest pokrzywka przewlekła. Wskazaniem do włączenia cyklosporyny jest nieskuteczność sześciomiesięcznej terapii omalizumabem lub krótszej, w przypadku gdy doszło do zaostrzenia pokrzywki w trakcie takiego leczenia. Również brak dostępności do omalizumabu jest wskazaniem do rozpoczęcia terapii CsA, która jest bezpieczniejsza niż systemowe glikokortykosteroidy [5].

Cyklosporyna – mechanizm działania

CsA hamuje wytwarzanie interleukiny-2 (IL-2) w limfocytach T, interleukin wydzielanych przez keratynocyty (Il-1, Il-6, Il-8, TNF-alfa, TGF-alfa) [2] oraz immunofilin. Wpływ na układ odpornościowy wykorzystuje się głównie w hamowaniu alloimmunologicznej reakcji w przeszczepach [6]. CsA wiąże się z wewnątrzkomórkową immunofiliną (cyklofiliną), tworząc kompleks CsA–cyklofilina, który prowadzi do supresji czynnika jądrowego aktywowanych komórek T (NFAT), a ostatecznie do zablokowania transkrypcji cytokin i zahamowania aktywacji komórek T [7].
Spośród siedmiu głównych typów cyklofilin najistotniejszym białkiem jest CyPA, które bierze udział w wewnątrzkomórkowej syntezie, fałdowaniu i transporcie białek, a także w immunomodulacji, immunosupresji i przewodzeniu sygnału [8]. CyPA jest związane z infekcjami wirusowymi, takimi jak ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), wirus zapalenia wątroby typu B (HBV), wirus zapalenia wątroby typu C (HCV), reumatoidalne zapalenie stawów, astma, choroba Alzheimera i choroby sercowo-naczyniowe [9, 10]. Cyklofiliny mogą być wykorzystane w leczeniu raka wątroby i jego przerzutów [10].

Możliwości terapeutyczne cyklosporyny w infekcji COVID-19

Do chwili obecnej udowodniono, iż CsA zakłóca replikację różnych wirusów, takich jak wirus nabytego niedoboru odporności (human immunodeficiency virus – HIV), flawiwirusy, wirus zapalenia wątroby typu C [11–13]. Co więcej, wyniki szeregu niezależnych badań wykazały zależność replikacji kilku ludzkich koronawirusów (HCoV-NL63 i HCoV229E) od aktywności szlaków immunofilin, które są hamowane przez cyklosporynę A [14–16]. Warto zauważyć, iż proces inhibicji immunofilin przez cyklosporynę A nie prowadzi do całkowitego zahamowania replikacji, co świadczy o złożonym charakterze tego procesu [17, 18].
W odniesieniu do SARS-CoV-2 wpływ przeciwwirusowy cyklosporyny A w organizmie ludzkim nie został udokumentowany [19]. Zachęcające wyniki wykazujące hamowanie replikacji przez cyklosporynę uzyskano w przypadku koronawirusów, które wywołały epidemie w latach 2002–2003 (severe acute respiratory syndrome – SARS) i w 2011 (Middle East respiratory syndrome – MERS), oraz innych koronawirusów, takich jak ludzkiego CoV-229E, CoV-NL-63, kociego koronawirusa (feline CoV) i wirusa zapalenia oskrzeli u ptaków (avian infectious bronchitis virus) [13, 20, 21]. 
Należy zwrócić uwagę na zjawisko burzy cytokinowej związanej z infekcją SARS-CoV-2. Jest to nadmierna odpowiedź immunologiczna na bodźce zewnętrzne, o złożonej patogenezie. Zwraca się uwagę na wtórną limfohistiocytozę hemofagocytarną (secondary haemophagocytic lymphohistiocytosis – SHL) w przebiegu COVID-19, charakteryzującą się piorunującą i śmiertelną hipercytokinemią z niewydolnością wielonarządową [22]. Do opcji terapeutycznych w leczeniu SHL należy m.in. cyklosporyna A [22, 23]. Cechy charakterystyczne SHL obejmują utrzymującą się gorączkę, cytopenię i hiperferrytynemię, zajęcie płuc, w tym zespół ostrej niewydolności oddechowej (acute respiratory distress syndrome – ARDSS). Profil cytokin w SHL charakteryzuje się zwiększonym stężeniem interleukiny IL-2, IL-7, czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (granulocyte colony-stimulating factor – G-CSF), interferonemu-γ (IFN-γ), białka chemotaktycznego monocytów 1, białka zapalnego makrofagów 1-α i czynnika martwicy nowotworu-α (TNF-α) [22]. CsA i inne inhibitory kalcyneuryny poprzez blokowanie kluczowych szlaków sygnałowych zapobiegają wytwarzaniu 
IL-2, która jest niezbędna do przeżycia i proliferacji komórek T. W badaniu przeprowadzonym przez badaczy Elgebaly i wsp. stwierdzono, iż cyklosporyna zapobiega burzy cytokinowej u chorych na grypę H1N1 [25].

Bezpieczeństwo terapii cyklosporyną w czasie pandemii COVID-19

Do chwili obecnej nie ma wystarczających danych, aby ocenić stopień zwiększonego ryzyka zakażeń wirusowych, szczególnie COVID-19, u pacjentów przyjmujących CsA oraz czy istnieje potencjalna rola terapeutyczna CsA u pacjentów z COVID-19 [26]. Pomimo ograniczonych danych można przypuszczać, iż pacjenci leczeni cyklosporyną A są prawdopodobnie w grupie mniejszego ryzyka ciężkiego przebiegu infekcji SARS-CoV-2 [27]. Należy zwrócić uwagę na profil chorób współistniejących pacjentów leczonych cyklosporyną A, szczególnie w populacji chorych z łuszczycą, u których istotnie częściej występują choroby współistniejące takie jak cukrzyca, nadciśnienie tętnicze i otyłość, które wiążą się z ryzykiem ciężkiego przebiegu COVID-19 [14].
Na podstawie ograniczonych danych w przypadku pacjentów, którzy nie są zakażeni COVID-19 i którzy mają stabilną kontrolę choroby dermatologicznej, zaleca się, aby zapobiegawczo nie przerywać podawania lub nie zmniejszać dawek CsA [26]. Zgodnie z rekomendacjami European Task Force on Atopic Dermatitis (ETFAD) zalecana jest kontynuacja wszystkich terapii immunomodulujących, w tym terapii immunosupresyjnej, ponieważ zaostrzenia chorób podstawowych mogą mieć duży negatywny wpływ na odporność pacjentów [3]. Pacjenci przyjmujący CsA powinni natychmiast zgłaszać lekarzom wszelkie objawy kliniczne grypy lub przeziębienia. W przypadku pacjentów z wysokim stopniem podejrzenia lub z rozpoznaniem aktywnej infekcji COVID-19 zaleca się czasowe zaprzestanie przyjmowania CsA. Ponadto zaleca się ostrożność podczas rozpoczynania kuracji CsA. 
Czas działania supresyjnego CsA na układ immunologiczny u ludzi nie jest dokładnie określony, jednak w modelach zwierzęcych in vivo stwierdzono pełny powrót stanu immunologicznego w ciągu czerech dni od podania ostatniej dawki [26, 28].
W badaniu przeprowadzonym przez Di Lernię i wsp. oceniono częstość i nasilenie infekcji COVID-19 u chorych leczonych CsA [29]. W badanej grupie znalazło się 130 dorosłych leczonych cyklosporyną A (z powodu łuszczycy lub atopowego zapalenia skóry) [29]. Zakażenie COVID-19 potwierdzono u dwóch chorych, przebieg infekcji był łagodny, niewymagający hospitalizacji, niemniej jednak z uwagi na objawy ze strony układu oddechowego zdecydowano o przejściowym przerwaniu podawania cyklosporyny do czasu całkowitego ustąpienia objawów i co najmniej tydzień od ustąpienia gorączki [29]. Autorzy tego badania sugerują, iż nie ma dowodów przemawiających za zapobiegawczym przerwaniem leczenia CsA podczas pandemii COVID-19 u pacjentów z łuszczycą i atopowym zapaleniem skóry [29]. 
Z uwagi na ograniczone dane ostateczna ocena ryzyka zakażenia i ciężkości przebiegu infekcji COVID-19 wymaga dalszych badań na większej grupie badanej.

Immunosupresja a ciężki przebieg COVID-19

Stosowanie terapii immunosupresyjnych w czasie pandemii COVID-19 to często poruszany temat z uwagi na coraz liczniejszą grupę pacjentów stosujących leki immunosupresyjne, wynikający z obawy przed zwiększoną zapadalnością na COVID-19 i poważniejszym przebiegiem infekcji w tej grupie chorych. 
Do pacjentów przewlekle stosujących CsA należą m.in. chorzy po transplantacji narządów. W Hiszpanii przeprowadzono badanie oceniające przebieg infekcji COVID-19 wśród 29 biorców przeszczepu nerki. W grupie, w której zmniejszono dawkę inhibitora kalcyneuryny (n = 6), śmiertelność była na poziomie 50%, natomiast w grupie, która kontynuowała leczenie standardową dawką cyklosporyny (n = 23), śmiertelność była zdecydowanie niższa (12,5%), co potwierdza tezę, że ciągłe stosowanie cyklosporyny może być korzystne u pacjentów z COVID-19 [30–33].

Podsumowanie

Obecnie brak wystarczających danych klinicznych na temat wpływu cyklosporyny A na przebieg COVID-19. Na podstawie dostępnych, ograniczonych danych można przypuszczać, że pacjenci leczeni CsA z powodu dermatologicznych chorób autoimmunologicznych mogą odnieść korzyści z jej działania przeciwwirusowego [27].
Pomimo ostatniego zatwierdzenia leku przeciwwirusowego remdesivir i zezwolenia na stosowanie w nagłych wypadkach przeciwciał monoklonalnych przeciwko białku S bamlaniwimab i casirimab/imdevimab masowe szczepienia przeciwko COVID-19 są kluczowe, aby zapobiec jego rozprzestrzenianiu, a także przywrócić działalność społeczną i gospodarczą [34]. 
Kilka niezależnych grup badawczych znalazło dowody in vitro na hamowanie replikacji za pośrednictwem CsA kilku koronawirusów, w tym SARS i MERS, a analog cyklosporyny, alisporivir, hamuje SARS-CoV-2 in vitro [16]. 
Niektórzy autorzy sugerują zastosowanie CsA do leczenia burzy cytokinowej w przebiegu SARS-CoV-2 [13]. Należy podkreślić, iż dopóki nie będzie wystarczającej ilości danych klinicznych, dopóty nie zaleca się stosowania cyklosporyny w leczeniu infekcji SARS-CoV-2. 

Piśmiennictwo

1. Peiris J.S., Chu C.M., Cheng V.C. Clinical progression and viral load in a community outbreak of coronavirus-associated SARS pneumonia: a prospective study. Lancet 2003; 361: 1767–1772.
2. Jovaisaite V., Mouchiroud L., Auwerx J. The mitochondrial unfolded protein response, a conserved stress response pathway with implications in health and disease. J Exp Biol 2014; 217 Pt 1: 137–143. 
3. Reich A., Szepietowski J., Adamski Z. et al. Łuszczyca. Rekomendacje diagnostyczno-terapeutyczne Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego. Część II: łuszczyca umiarkowana do ciężkiej. Dermatol Rev 2018; 105: 329–357.
4. Nowicki R.J., Trzeciak M., Kaczmarski M. et al. Atopic dermatitis. Interdisciplinary diagnostic and therapeutic recommendations of the Polish Dermatological Society, Polish Society of Allergology, Polish Pediatric Society and Polish Society of Family Medicine. Part II. Systemic treatment and new therap. Postep Dermatologii i Alergol 2020; 37 (2): 129–134.
5. Nowicki R., Grubska-Suchanek E., Jahnz-Różyk K. et al. Urticaria. Interdisciplinary diagnostic and therapeutic recomentations of the Polish Dermatological Society and the Polish Society of Allergology. Dermatol Rev 2020; 107: 1–14.
6. Calne R.Y., Thiru S., Mcmaster P. et al. Cyclosporin A in patients receiving renal allografts from cadaver donors. Lancet 1978; 312 (8104): 1323–1327. Doi: 10.1016/S0140-6736(78)91970-0.
7. Matsuda S., Koyasu S. Mechanisms of action of cyclosporine. Immunopharmacology 2000; 47 (2–3): 119–125. Doi: 10.1016/s0162-3109(00)00192-2.
8. Wang P., Heitman J. The cyclophilins. Genome Biol 2005; 6 (7): 226. 
9. Zhu D., Wang Z., Zhao J.J. et al. The Cyclophilin A-CD147 complex promotes the proliferation and homing of multiple myeloma cells. Nat Med 2015; 21 (6): 572–580.
10. Naoumov N.V. Cyclophilin inhibition as potential therapy for liver diseases. J Hepatol 2014; 61 (5): 1166–1174.
11. Briggs C.J., Ott D.E., Coren L.V. Comparison of the effect of FK506 and cyclosporin A on virus production in H9 cells chronically and newly infected by HIV-1. Arch Virol 1999; 144: 2151–2160. 
12. Kambara H., Tani H., Mori Y. Involvement of cyclophilin B in the replication of Japanese encephalitis virus. Virology 2011; 412: 211–219. 
13. Henry S.D., Metselaar H.J., Lonsdale R.C.B. Mycophenolic acid inhibits hepatitis C virus replication and acts in synergy with cyclosporin A and interferon-alpha. Gastroenterology 2006; 131: 1452–1462. 
14. Poulsen N.N., von Brunn A., Hornum M. et al. Cyclosporine and COVID-19: Risk or favorable? Am J Transplant 2020; 20 (11): 2975–2982. 
15. Carbajo-Lozoya J., Müller M.A., Kallies S. et al. Replication of human coronaviruses SARS-CoV, HCoV-NL63 and HCoV-229E is inhibited by the drug FK506. Virus Res 2012; 165 (1): 112–117.
16.  Carbajo-Lozoya J., Ma-Lauer Y., Malešević M. et al. Human coronavirus NL63 replication is cyclophilin A-dependent and inhibited by non-immunosuppressive cyclosporine A-derivatives including Alisporivir. Virus Res 2014; 184 (February): 44–53. https://doi. org/10.1016/j.virusres.2014.02.010.
17. de Wilde A.H., Raj V.S., Oudshoorn D. et al. MERS-coronavirus replication induces severe in vitro cytopathology and is strongly inhibited by cyclosporin A or interferon-α treatment. J Gen Virol 2013; 94 (part 8): 1749–1760. 
18. de Wilde A.H., Pham U., Posthuma C.C. et al. Cyclophilins and cyclophilin inhibitors in nidovirus replication. Virology [Internet] 2018; 522 (July): 46–55. Doi: 10.1016/j.virol.2018.06.011.
19. Tanaka Y., Sato Y., Sasaki T. Suppression of coronavirus replication by cyclophilin inhibitors. Viruses 2013; 5 (5): 1250–1260. 
20. Pfefferle S., Schöpf J., Kögl M. et al. The SARS-coronavirus-host interactome: identification of cyclophilins as target for pan-coronavirus inhibitors. PLoS Pathog 2011; 7 (10): e1002331.
21. Tanaka Y., Sato Y., Osawa S. et al. Suppression of feline coronavirus replication in vitro by cyclosporin A. Vet Res 2012; 43 (1): 41.
22. Mehta P., McAuley D.F., Brown M. et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet [Internet] 2020; 395 (10229): 1033–1034. 
23. Cure E., Kucuk A., Cumhur Cure M. Cyclosporine therapy in cytokine storm due to coronavirus disease 2019 (COVID-19). Rheumatol Int [Internet] 2020; 40 (7): 1177–1179. Doi: 10.1007/s00296-020-04603-7.
24. Behrens E.M., Koretzky G.A. Review: Cytokine Storm Syndrome: Looking Toward the Precision Medicine Era. Arthritis Rheumatol 2017 Jun; 69 (6): 1135–1143. 
25. Elgebaly S.A., Elbayoumi T., Kreutzer D.L. Cyclosporin H: a novel anti-infammatory therapy for infuenza fu patients. J Egypt Soc Parasitol 2017; 47: 25–33.
26. Galimberti F., McBride J., Cronin M. et al. Evidence-based best practice advice for patients treated with systemic immunosuppressants in relation to COVID-19. Clin Dermatol 2020; 38 (6): 775–780. Doi: 10.1016/j.clindermatol.2020.05.003.
27. Rudnicka L., Glowacka P., Goldust M. et al. Cyclosporine therapy during the COVID-19 pandemic. J Am Acad Dermatol 2020 Aug; 83 (2): e151-e152. Doi: 10.1016/j.jaad.2020.04.153. Epub 2020 May 4. PMID: 32376422; PMCID: PMC7196541.
28. Narayanan L., Mulligan C., Durso L. et al: Recovery of T-cell function in healthy dogs following cessation of oral cyclosporine administration. Vet Med Sci 2020; 6 (3): 277–282. Doi: 10.1002/vms3.230. Epub 2020 Jan 8. PMID: 31914237.
29. Di Lernia V., Goldust M., Feliciani C. COVID-19 infection in psoriasis patients treated with cyclosporin. Dermatol Ther. 2020 Jul; 33 (4): e13739. Doi: 10.1111/dth.13739. Epub 2020 Jun 24. PMID: 32478942. PMCID: PMC7300855.
30. Montagud-Marrahi E., Cofan F., Torregrosa J.V. et al. Preliminary data on outcomes of SARS-CoV-2 infection in a Spanish single centre cohort of kidney recipients. Am J Transplant 2020; 20 (10): 2958–2959. Doi: 10.1111/ajt.15970. 
31. Tschopp J., L’Huillier A., Mombelli M. et al. First experience of SARS-CoV-2 infections in solid organ transplant recipients in the Swiss Transplant Cohort Study. Am J Transplant 2020. Doi: 10.1111/ajt.16062. 
32. Travi G., Rossotti R., Merli M. et al. Clinical outcome in solid organ transplant recipients with COVID-19: a single-center experience. Am J Transplant 2020. Doi: 10.1111/ajt.16069. 
33. Rodriguez-Cubillo B., Higuera M.A.M., Lucena R. et al. Should cyclosporine be useful in renal transplant recipients affected by SARS-CoV-2? Am J Transplant 2020; 20 (11): 3173–3181. 
34. Chung J.Y., Thone M.N., Kwon Y.J. COVID-19 vaccines: The status and perspectives in delivery points of view. Adv Drug Deliv Rev 2020; 170: 1–25. Doi: 10.1016/j.addr.2020.12.011. Epub 2020 Dec 24.