Dołącz do czytelników
Brak wyników

Wiadomości dermatologiczne

23 marca 2020

NR 6 (Marzec 2020)

Zastosowanie cyklosporyny w leczeniu chorób autoimmunologicznych skóry

113

Cyklosporyna (CsA) w sposób odwracalny wybiórczo hamuje limfocyty T, szczególnie pomocnicze, w mniejszym stopniu supresorowe. Terapia CsA powinna być prowadzona przez lekarzy mających odpowiednie doświadczenie w tym zakresie, a każdy pacjent, u którego rozważa się włączenie cyklosporyny wymaga właściwego przygotowania i ścisłego przestrzegania zaleceń lekarskich. Z uwagi na ryzyko wystąpienia wielu działań niepożądanych, w trakcie leczenia konieczne jest przeprowadzanie regularnych kontroli klinicznych i laboratoryjnych. Długoterminowe leczenie chorób autoimmunologicznych o przewlekłym przebiegu wiąże się ze szczególną obawą o rozwój zaburzenia czynności nerek. Ponadto metabolizm wątrobowy CsA przebiegający z udziałem cytochromu P450 wpływa na wystąpienie interakcji lekowych, co w efekcie może nasilać lub osłabiać działanie leku. Badania naukowe wykazały silne działania immunosupresyjne CsA, które wykorzystywane jest w terapii chorób autoimmunologicznych, m.in. reumatoidalnego i łuszczycowego zapalenia stawów oraz łuszczycy. Obecnie zgodnie ze wskazaniami rejestracyjnymi cyklosporyna stanowi opcję terapeutyczną w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej łuszczycy plackowatej oraz w ciężkim atopowym zapaleniu skóry u osób dorosłych. Pozostałe zastosowania mają charakter off-label.

Wprowadzenie

Cyklosporyna (CsA) została wyizolowana w latach 70. XX wieku z geofilnego grzyba Tolypocladium inflatum przez Borela. Działanie leku ma charakter odwracalny i wiąże się z hamowaniem limfocytów T, szczególnie pomocniczych, w mniejszym stopniu supresorowych. Wpływ na limfocyty typu B jest niewielki. Cyklosporyna A we wnętrzu komórki łączy się z białkiem cytozolu, cyklofiliną (CpN), tworząc kompleks o aktywności blokującej zależną od jonów wapnia kalcyneurynę (CaN), co uniemożliwia aktywację czynnika transkrypcyjnego (NF-AT) i wewnątrzjądrową ekspresję genów kodujących cytokiny prozapalne, w tym interleukinę 2 (IL-2), odgrywającą kluczową rolę w wyzwalaniu reakcji zapalnych mediowanych przez limfocyty T, interferon γ oraz czynnik stymulujący kolonie granulocytów i makrofagów. Ponadto cyklosporyna osłabia chemotaksję komórek nacieku zapalnego do skóry oraz znacznie zmniejsza procesy proliferacji keratynocytów i angiogenezy [1–3]. 
Cyklosporyna A pod względem budowy chemicznej jest małym cyklicznym polipeptydem zbudowanym z 11 aminokwasów. Duża masa cząsteczkowa CsA wynosząca 1203 kDa wpływa na brak zdolności do penetracji przezskórnej, co wiąże się z koniecznością stosowania leku w formie systemowej. Biodostępność po podaniu doustnym wynosi 30–45%, a lipofilny charakter substancji przyczynia się do jej lepszego wchłaniania z przewodu pokarmowego z produktami bogatymi w tłuszcze. Zastosowanie formy dożylnej wymaga trzykrotnego zmniejszenia należnej dawki doustnej. Cyklosporyna A należy do kategorii C, co oznacza, że jej stosowanie w czasie ciąży nie jest zalecane, chyba że potencjalne korzyści dla matki przewyższają potencjalne zagrożenie dla dziecka. Nie udowodniono działania teratogennego leku, jednak może on nasilać ryzyko porodu przedwczesnego. Ponadto kobiety w trakcie terapii inhibitorem kalcyneuryny nie powinny karmić piersią [4–6]. 
Badania naukowe wykazały silne działanie immunosupresyjne CsA, które wykorzystywane jest w terapii chorób autoimmunologicznych, m.in. reumatoidalnego i łuszczycowego zapalenia stawów oraz łuszczycy [7]. Pierwszy preparat cyklosporyny zaaprobowany przez Agencję Żywności i Leków (Food and Drug Administration – FDA) został dopuszczony do obrotu w 1983 r. 
Dla lekarzy dermatologów niewątpliwie istotny był 1997 r., kiedy CsA uzyskała rejestrację do leczenia ciężkiej łuszczycy [8]. Obecnie zgodnie ze wskazaniami rejestracyjnymi CsA stanowi opcję terapeutyczną w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej łuszczycy plackowatej oraz w ciężkim atopowym zapaleniu skóry u osób dorosłych.Należy podkreślić, że terapia CsA powinna być prowadzona przez lekarzy mających odpowiednie doświadczenie w tym zakresie, a każdy pacjent, u którego rozważa się włączenie tego leku, wymaga właściwego przygotowania i przestrzegania zaleceń lekarskich. Z uwagi na ryzyko wystąpienia wielu działań niepożądanych (tab. 1.) [9] 
w trakcie leczenia konieczne jest przeprowadzanie regularnych kontroli klinicznych i laboratoryjnych. Długoterminowe leczenie chorób autoimmunologicznych o przewlekłym przebiegu wiąże się z ryzykiem rozwoju zaburzenia czynności nerek [10]. Metabolizm wątrobowy CsA przebiegający z udziałem cytochromu P450 wpływa na wystąpienie możliwych interakcji lekowych (tab. 2.), co w efekcie może nasilać lub osłabiać działanie leku. Warto wspomnieć, że wysokie dawki kumulacyjne promieniowania ultrafioletowego oraz radioterapia mogą nasilać kancerogenność cyklosporyny [11]. 
W pracy przedstawiono możliwości zastosowania CsA w leczeniu chorób autoimmunologicznych skóry.

Łuszczyca

Łuszczyca należy do grupy chorób autoimmunologicznych. Wskazują na to zaburzenia immunologiczne, odgrywające istotną rolę w jej patogenezie oraz współistnienie innych chorób z tej grupy, najczęściej łuszczycowego zapalenia stawów [12]. Zgodnie z rekomendacjami Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego [13] cyklosporyna jest, obok metotreksatu (MTX) i acytretyny, zalecana w terapii umiarkowanej i ciężkiej łuszczycy plackowatej. Zalecana dawka początkowa mieści się w zakresie 2,5–5 mg/ kg m.c./dobę (minimum 3 mg/kg m.c./dobę to wymagana dawka do programów lekowych NFZ), a okres trwania leczenia nie powinien przekraczać 3–6 miesięcy w terapii interwencyjnej. Cyklosporyna powinna być włączana jedynie w celu indukcji remisji zmian chorobowych, a dłuższy okres leczenia, przekraczający 2 lata, z uwagi na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych wymaga szczególnej ostrożności [14]. 
Niewątpliwą zaletą CsA w leczeniu zmian łuszczycowych jest szybki początek działania leku, co pozwala na uzyskanie istotnej poprawy klinicznej, wyrażonej wskaźnikiem PASI50, po upływie ok. 4–6 tygodni od momentu włączenia leku. Maksymalny efekt terapeutyczny cyklosporyny rozwija się średnio po 5–12 tygodniach leczenia. Wykazano, że skuteczność działania leku koreluje z zastosowaną dawką, co równocześnie zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. W przypadku dawkowania 5 mg/kg m.c./dobę ustąpienie zmian chorobowych można zaobserwować już po około miesiącu [15, 16]. 
Kolejną zaletą CsA w leczeniu ciężkiej łuszczycy jest możliwość prowadzenia terapii skojarzonej lub rotacyjnej z innymi preparatami przeciwłuszczycowymi, co pozwala ograniczyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, zwłaszcza nadciśnienia tętniczego oraz nefrotoksyczności. Choi i wsp. [17] wykazali, że początkowe włączenie cyklosporyny umożliwia osiągnięcie remisji choroby, a zmiana leku na metotreksat (MTX) nie tylko pozwala ją utrzymać, ale prowadzi także do zmniejszenia prawdopodobieństwa wystąpienia działań niepożądanych. Należy jednak pamiętać, że stosowanie leków immunosupresyjnych w terapii skojarzonej może zwiększać ryzyko powikłań infekcyjnych [18]. Maza i wsp. [19] w dokonanym przeglądzie systematycznym możliwości terapeutycznych łuszczycy podkreślili, że stosowanie CsA powinno być rozważone u pacjentów, u których wskaźnik ryzyka do korzyści wydaje się niższy, tzn. u chorych poniżej 60. roku życia, z prawidłową masą ciała i wartościami ciśnienia tętniczego. Równocześnie autorzy pracy stwierdzili, że cyklosporyna stanowi interwencję terapeutyczną przeznaczoną dla sytuacji kryzysowych – pacjentów erytrodermicznych, ze znacznie nasilonymi zmianami w przebiegu łuszczycy plackowatej lub krostowej. 

Tabela 1. Cyklosporyna – najczęściej występujące działania niepożądane
Typ zaburzeń Działanie niepożądane
metaboliczne
  • hiperlipidemia,
  • jadłowstręt,
  • hiperurykemia,
  • hiperkalcemia,
  • hipomagnezemia
neurologiczne
  • drżenia, 
  • bóle głowy,
  • parestezje
sercowo-naczyniowe
  • nadciśnienie tętnicze
ze strony przewodu pokarmowego
  • nudności,
  • wymioty,
  • bóle brzucha,
  • biegunka,
  • przerost dziąseł
dotyczące wątroby i dróg żółciowych
  • nieprawidłowa czynność wątroby

 

Tabela 2. Cyklosporyna – interakcje lekowe
Leki, które hamują układ cytochromu P450 i prowadzą do zwiększenia stężenia CsA w surowicy Leki, które stymulują układ cytochromu P450 i prowadzą do zmniejszenia stężenia CsA Leki, które upośledzają funkcje nerek w trakcie leczenia CsA Leki, na metabolizm których wpływa CsA i jednoczesne stosowanie z CsA powoduje wzrost ich stężenia i możliwość wystąpienia działań toksycznych
  • blokery kanału wapniowego: diltiazem, nikardypina, werapamil,
  • leki przeciwgrzybicze: flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, worikonazol,
  • antybiotyki makrolidowe: erytromycyna, klarytromycyna, 
  • doksycyklina,
  • gentamycyna, tobramycyna,
  • ciprofloksacyna,
  • doustne leki antykoncepcyjne, steroidy androgenowe,
  • allopurinol,
  • bromokryptyna,
  • amiodaron,
  • ranitydyna, cymetydyna,
  • metoklopramid,
  • metylprednizolon,
  • inhibitory proteazy,
  • statyny,
  • danazol,
  • diuretyki tiazydowe,
  • furosemid,
  • warfaryna,
  • sok z grapefruita
  • leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, kwas walproinowy,
  • rifampicyna,
  • rifabutyna,
  • izoniazyd,
  • orlistat,
  • terbinafina,
  • sulfinpirazon,
  • probukol,
  • troglitazon,
  • tikolopidyna,
  • metamizol (pyralgin),
  • selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny, 
  • nafcilin,
  • dziurawiec zwyczajny (hypericum perforatum)
  • niesteroidowe leki przeciwzapalne,
  • aminoglikozydy: gentamycyna i tobramycyna,
  • wankomycyna,
  • ciprofloksacyna,
  • trimetoprim, sulfametoksazol,
  • klotrimazol, ketokonazol,
  • fibraty,
  • amfoterycyna B,
  • acyklowir,
  • melfalan,
  • metotreksat,
  • kolchicyna,
  • cymetydyna i ranitydyna
  • digoksyna,
  • statyny,
  • prednisolon,
  • diklofenak,
  • metotreksat,
  • kolchicyna,
  • sildenafil, tadalafil, werdanafil,
  • benzodiazepiny

Łuszczycowe zapalenie stawów

Szacuje się, że łuszczycowe zapalenie stawów (ŁZS) dotyczy ok. 42% pacjentów z łuszczycą [20]. W większości przypadków choroba rozwija się w ciągu 5–10 lat od momentu pojawienia się zmian skórnych, co podkreśla udział dermatologów we wczesnym rozpoznaniu ŁZS. Wdrożenie odpowiedniej terapii w początkowym okresie rozwoju choroby pozwala zahamować jej postęp i nie dopuścić do obniżenia jakości życia pacjentów [21, 22]. Zgodnie z wytycznymi EULAR (European League Against Rheumatism; Europejska Liga Przeciw Reumatyzmowi) [23] CsA należy do alternatywnych leków drugiego rzutu modyfikujących przebieg choroby [21]. Jakkolwiek wpływ CsA na obraz radiologiczny arthritis nie został do końca ustalony [24], jest to skuteczna metoda leczenia pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów obwodowych oraz ciężką łuszczycą plackowatą, którą można stosować w formie monoterapii lub leczenia skojarzonego [25]. Fraser i wsp. [26] przeprowadzili wieloośrodkowe, podwójnie zaślepione, kontrolowane badanie z randomizacją z udziałem 72 pacjentów z rozpoznaniem ŁZS, którzy nie odpowiedzieli na leczenie MTX w monoterapii. Pacjenci zostali przyporządkowani do jednej z grup, otrzymującej dodatkowo przez 12 miesięcy cyklosporynę (n = 38) lub placebo (n = 34). W grupie badawczej zaobserwowano znaczące ustąpienie zapalenia błony maziowej, ocenionego metodą USG, redukcję wskaźnika PASI oraz zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego. Nie stwierdzono zmniejszenia dolegliwości bólowych oraz poprawy jakości życia (Health Assessment Questionnaire – HAQ). Autorzy stwierdzili, że cyklosporyna w terapii skojarzonej z metotreksatem pozwala na istotną redukcję nasilenia stanu zapalnego. Za skuteczność tej formy leczenia może odpowiadać odmienny mechanizm działania obu leków – CsA hamuje głównie limfocyty T, natomiast MTX makrofagi. Salvarani i wsp. [27] opisali wyniki otwartego, wieloośrodkowego, prospektywnego badania klinicznego z randomizacją, do którego włączono 99 chorych z ŁZS. Przez 24 tygodnie pacjenci otrzymywali cyklosporynę w dawce 3 mg/kg m.c./dobę lub sulfasalazynę (2000 mg/dobę) w połączeniu z lekami objawowymi (niesteroidowe leki przeciwzapalne i/lub prednizon w dawce co najmniej 5 mg/dobę) lub leki objawowe w monoterapii. Wykazano, że w porównaniu z pozostałymi metodami terapia cyklosporyną wiązała się ze znacznym złagodzeniem nasilenia odczuwanych przez pacjentów dolegliwości bólowych, istotną redukcją liczby obrzękniętych i sztywnych stawów oraz poprawą wskaźników jakości życia i nasilenia choroby (total Arthritis Impact Measurement Scale score, PGA). Ponadto u pacjentów otrzymujących CsA stwierdzono istotny statystycznie spadek stężenia białka CRP. Terapia była dobrze tolerowana, a najczęstszym działaniem niepożądanym było przejściowe zaburzenie czynności nerek. Na uwagę zasługują wyniki badania Mahrle i wsp. [28] przeprowadzonego z udziałem 55 pacjentów z ŁZS, którzy przez 6 miesięcy otrzymywali CsA w niskich dawkach (średnio 2,7 mg/kg m.c./dobę). Wykazano znaczną poprawę w zakresie dolegliwości stawowych i wartości parametrów zapalnych – zmniejszeniu uległa liczba bolesnych i obrzękniętych stawów oraz czas trwania porannej sztywności, a także stężenie białka C-reaktywnego. Wykazano, że objawy zapalenia stawów uległy zmniejszeniu o połowę po upływie 24 tygodni. 

Atopowe zapalenie skóry

Zgodnie z rekomendacjami diagnostyczno-terapeutycznymi Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego, Polskiego Towarzystwa Alergologicznego, Polskiego Towarzystwa Pediatrycznego oraz Polskiego Towarzystwa Medycyny Rodzinnej CsA stanowi pierwszą linię leczenia ciężkiego atopowego zapalenia skóry u osób dorosłych [29]. Lek wykazuje skuteczność i wysoki profil bezpieczeństwa u osób dorosłych i dzieci, ponadto prowadzi do znaczącej poprawy jakości życia [30]. W dokonanej przez Schmitt i wsp. metaanalizie, uwzględniającej 
602 chorych na atopowe zapalenie skóry zastosowanie cyklosporyny przez 6–8 tygodni powodowało ustąpienie zmian chorobowych u 55% chorych [31]. Zgodnie z wynikami badań klinicznych z randomizacją CsA najczęściej stosowana jest w terapii interwencyjnej, służy do opanowania zaostrzenia choroby i wywołuje remisję skórnych zmian chorobowych, co obserwuje się po ok. 2 tygodniach [32, 33]. Nie zaleca się jej stosowania w terapii ciągłej przez okres przekraczający 1–2 lata. Niewątpliwie istotnym aspektem terapii AZS cyklosporyną jest efekt przeciwświądowy, który wg Ko i wsp. [34] wynika ze zmniejszenia nacieków zapalnych w skórze i nasilenia akantozy, ograniczenia ekspresij genów kodujących receptory dla cytokin w obrębie zwojów rdzeniowych oraz denerwacji w obrębie naskórka. Cyklosporyna A wykazuje skuteczność w formie monoterapii lub jako element leczenia złożonego z lekami przeciwhistaminowymi lub miejscowymi preparatami GKS [35].

Choroby pęcherzowe

Autoimmunologiczne choroby pęcherzowe stanowią różnorodną grupę zaburzeń. Wyróżnia się choroby, w przebiegu których obserwuje się tworzenie pęcherzy śródnaskórkowych, czyli pęcherzyce, oraz pęcherzy podnaskórkowych: pemfigoid, nabyte pęcherzowe oddzielanie naskórka (epidermolysis bullosa – EBA) oraz opryszczkowate zapalenie skóry (dermatitis herpetiformis – DH). Terapią pierwszego rzutu są glikokortykosteroidy stosowane systemowo, a w razie braku remisji zmian dołącza się inne leki immunosupresyjne [36, 37]. 
Istnieją doniesienia potwierdzające skuteczność CsA w terapii pęcherzycy zwykłej (pemphigus vulgaris – PV). Bondesson i wsp. [38] opisali przypadek pacjenta z ciężką postacią PV o przewlekłym przebiegu, nieodpowiadającą na stosowany dotychczas prednizon w wysokich dawkach, plazmaferezę i pulsy metyloprednizolonu. Włączenie cyklosporyny (5 mg/kg m.c./dobę) w połączeniu z prednizolonem (1,4 mg/kg m.c./dobę) doprowadziło do poprawy po upływie tygodnia leczenia, a pełną remisję kliniczną odnotowano po 11 tygodniach. Balda i wsp. [39] uzyskali ustąpienie zmian w przebiegu pęcherzycy liściastej i rumieniowatej w wyniku zastosowanej terapii łączonej CsA (3,5–6,5 mg/kg m.c./dobę) i prednizonem. Uprzednie leczenie glikokortykosteroidami (GKS) systemowymi i azatiopryną nie przyniosło poprawy. Terapia CsA może także prowadzić do długoterminowych remisji w przebiegu PV. Mobini i wsp. [40] po włączeniu inhibitora kalcyneuryny doprowadzili do remisji klinicznej u chorych ze zmianami pęcherzowymi na błonie śluzowej gardła, krtani, okolic anogeniatlnych i spojówek. W ciągu 5 lat obserwacji nie stwierdzono nawrotu zmian. Cyklosporyna jest równie skuteczna w przypadku nakładania się zmian chorobowych. Thivolet i wsp. [41] u 2 pacjentów z pęcherzycą zwykłą oraz u 2 z pemfigoidem pęcherzowym, którzy uprzednio nie odpowiadali na podawane ogólnie GKS, wdrożyli leczenie CsA (6 mg/kg m.c./dobę), uzyskując szybką odpowiedź kliniczną oraz możliwość stopniowej redukcji dawek i odstawienia preparatów glikokortykosteroidowych. Nie odnotowano działań niepożądanych. Boixeda i wsp. [42] u 2 pacjentów z długoletnim wywiadem łuszczycy, u których doszło do rozwoju pemfigoidu pęcherzowego, zastosowali CsA w dawce 5 mg/kg m.c./dobę, co pozwoliło na uzyskanie remisji po upływie 4–6 tygodni. Autorzy zasugerowali, że w przypadku współistnienia obu chorób cyklosporyna wydaje się obiecującą, alternatywną opcją terapeutyczną, ponieważ hamuje wysiew zmian łuszczycowych wywołanych odstawieniem GKS systemowych oraz zaostrzenia pemfigoidu pęcherzowego spowodowanego miejscowym leczeniem łuszczycy. Bianchi i wsp. [43] wykazali, że CsA w niskich dawkach (3 mg/kg m.c.) w połączeniu z przyjmowanymi doustnie GKS (deflazakort, niedostępny w Polsce) powoduje remisję erytrodermii łuszczycowej oraz zmian skórnych w przebiegu pemfigoidu pęcherzowego. Dobre działanie CsA obserwuje się w pemfigoidzie ocznym. Alonso i wsp. [44] opisali wyniki badania, przeprowadzonego z udziałem 82 chorych z pemfigoidem ocznym, którzy równocześnie otrzymywali CsA w dawce dobowej 100 mg oraz systemowe GKS. Pierwszym efektem terapii było złagodzenie dolegliwości bólowych głowy i oczu, co przyczyniło się do poprawy jakości życia chorych. W trakcie kontroli klinicznych stwierdzono ustępowanie zmian chorobowych w obrębie spojówki i rogówki, a w pobranych bioptatach obserwowano znaczące zmniejszenie nacieków komórkowych i depozytów przeciwciał. Okada i wsp. [45] u 3-miesięcznego chłopca, u którego tydzień po szczepieniu przeciw H. influenzae typu B, rotawirusom i pneumokokom doszło do rozwoju pemfigoidu pęcherzowego, niereagującego na leczenie systemowymi GKS, zastosowali terapię łączoną dożylnymi immunoglobulinami oraz cyklosporyną i uzyskali remisję kliniczną. 
Cyklosporyna w roztworze doustnym powoduje poprawę pęcherzycy w obrębie błony śluzowej jamy ustnej [46] oraz zmian o charakterze pemfigoidu bliznowaciejącego [47]. Stenveld i wsp. [48] opisali dwa przypadki pacjentów z DH, nieodpowiadających na stosowane w przeszłości terapie (dieta bezglutenowa, dapson, cholestyramina, salazopiryna, kolchicyna, sulfametopirydazyna, prednizon). Włączenie cyklosporyny (5–7 mg/kg m.c./dobę) pozwoliło uzyskać remisję objawów oraz zredukować dawkę GKS systemowych, natomiast badanie DIF nie uległo poprawie. Warto podkreślić, że dzięki CsA uzyskiwano poprawę kliniczną u chorych z nabytym pęcherzowym oddzielaniem naskórka [49–53].

Bielactwo (vitiligo)

Bielactwo to choroba o wciąż nie do końca poznanej etiologii. Szacuje się, że dotyczy ok. 0,5–4,0% populacji ogólnej, bez dominacji płci. Zmiany najczęściej pojawiają się przed 20. rokiem życia [54]. Choi i wsp. opisali przypadek pacjenta z AZS, u którego zmiany bielacze uległy remisji po 8-miesięcznej kuracji CsA w dawce 2,5–3,3 mg/kg m.c./dobę. [55] Taneja i wsp. [56] przez 12 tygodni u 18 chorych z vitiligo o postępującym przebiegu stosowali 3 mg/kg m.c./dobę cyklosporyny. Po zakończeniu terapii wskaźnik nasilenia choroby VASI (Vitiligo Area Scoring Index) uległ znaczącemu obniżeniu. Najlepszy efekt zaobserwowano w obrębie ognisk chorobowych zlokalizowanych na skórze szyi i w górnej części klatki piersiowej. Odnotowano jedynie łagodne działania niepożądane. Mutalik i wsp. [57] w pilotażowym, otwartym badaniu porównawczym u 25 pacjentów po autologicznym przeszczepie melanocytów przeprowadzili terapię CsA, początkowo przez 3 tygodnie w dawce 3 mg/kg m.c./dobę, następnie przez 6 tygodni w dawce 1,5 mg/kg m.c./ dobę. Repigmentację przekraczającą 75% zaobserwowano po upływie 6 miesięcy u wszystkich chorych. Dla porównania w grupie kontrolnej (n = 25), w której nie włączono żadnego leczenia, podobny stopień repigmentacji dotyczył 7 osób. 

Łysienie plackowate (alopecia areata)

Pierwsza praca o zastosowaniu CsA w leczeniu alopecia areata została przedstawiona przez Gupta i wsp. [58]. Badaniem objęto 6 pacjentów, którym przez 3 miesiące podawano lek w dawce 6 mg/kg m.c./dobę. U 3 osób zaobserwowano odrost włosów, natomiast przerwanie terapii spowodowało nawrót choroby. Lai i wsp. [59] przeprowadzili podwójnie zaślepione, kontrolowane badanie z randomizacją, do którego włączono 32 pacjentów. Szesnastu chorych przez 3 miesiące otrzymywało 4 mg/kg m.c./dobę cyklosporyny, grupa kontrolna (n = 16) przyjmowała placebo. Wykazano, że leczenie CsA doprowadziło do obniżenia wskaźnika nasilenia choroby SALT (Severity of Alopecia Tool) o 50% u znaczącej liczby osób, ponadto istotnie większa liczba uczestników badania doświadczyła poprawy w zakresie odrostu rzęs i brwi. Açıkgöz i wsp. [60] stwierdzili, że doustna terapia CsA może być skuteczna u pacjentów z ciężkim przebiegiem łysienia plackowatego, a efekt leczenia zależy od czasu trwania choroby podstawowej. Jang i wsp. [61] porównali działanie cyklosporyny (n = 51) oraz minipulsów betametazonu (n = 37). Odpowiedź kliniczną, utożsamianą z odrostem co najmniej 50% włosów terminalnych uzyskało prawie 55% chorych przyjmujących CsA, a w grupie otrzymującej betametazon 38%. Ponadto 70,6% pacjentów oceniło wyniki stosowania inhibitora kalcyneuryny jako dobre lub bardzo dobre, a 43,2% z nich wydało podobną opinię na temat GKS. Obserwowane działania niepożądane częściej dotyczyły grupy leczonej betametazonem. Patro i wsp. [62] opisali 4 przypadki pediatryczne łysienia plackowatego, u których terapia skojarzona doustną cyklosporyną oraz glikokortykosteroidami pozwoliła na osiągnięcie poprawy klinicznej. 

Toczeń rumieniowaty układowy

Isenberg i wsp. [63] w 1981 r. pierwsi opublikowali wyniki badania obserwacyjnego, przeprowadzonego z udziałem 5 pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym (TRU), którzy otrzymywali wysokie dawki CsA (10 mg/kg m.c./dobę) przez 7 tygodni. Subiektywna poprawa kliniczna dotyczyła 2 chorych, odnotowano działania niepożądane: nadciśnienie tętnicze, nieprawidłową funkcję nerek oraz obrzęk naczynioruchowy. Feutren i wsp. [64] u 13 chorych z ciężkim, opornym na glikokortykosteroidy TRU, przez rok stosowali CsA w dawce 5–10 mg/kg m.c. U 8 pacjentów aktywność choroby uległa redukcji, co pozwoliło na zmniejszenie dawki GKS, jednak u 5 odstawienie cyklosporyny spowodowało nawrót. U 6 osób zaobserwowano objawy nefrotoksyczności, które ustąpiły z chwilą przerwania terapii CsA. U 8 chorych rozwinęło się nadciśnienie tętnicze, które opanowano dzięki wdrożeniu odpowiedniego leczenia przeciwnadciśnieniowego.     
Zastosowanie niskich dawek cyklosporyny u pacjentów TRU może prowadzić do istotnego zmniejszenia aktywności choroby oraz miana przeciwciał anty-dsDNA. 
Terapia CsA pozwala także na zredukowanie dawki GKS [65]. Długoterminowe obserwacje wskazują, że CsA pozwala kontrolować nasilenie objawów TRU [66]. 
Germano i wsp. [67] opisali wyniki długoterminowego, retrospektywnego badania z udziałem 40 chorych na TRU, w tym u 18 występował toczeń nerkowy, u 11 powikłania neurologiczne, a u 7 zespoły nakładania. U 30 pacjentów wykazano ciężką i umiarkowaną aktywność choroby, ocenianą za pomocą wskaźnika SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index), a wcześniejsza terapia GKS systemowymi i lekami modyfikującymi przebieg choroby nie doprowadziła do remisji. Zastosowane CsA w niskich dawkach pozwoliło na uzyskanie znaczącej poprawy klinicznej i laboratoryjnej. Autorzy zasugerowali, że CsA w niskich dawkach w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi pozwala na indukcję remisji SLE, z kolei stosowana w monoterapii może ją utrzymać przez co najmniej 2-letni okres. U badanych chorych z ciężką postacią TRU lek wykazywał dość dobrą tolerancję, a wystąpienie łagodnych działań niepożądanych nie wymagało przerwania terapii. Griffiths i wsp. [65] sugerują, że u pacjentów z toczniem nerkowym istnieje konieczność zachowania szczególnej ostrożności, a CsA nie powinna być stosowania w przypadku podwyższonego wyjściowego stężenia kreatyniny lub niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego. Ogawa i wsp. [68] zaobserwowali, że w tej grupie chorych lek może prowadzić do znaczącego ograniczenia białkomoczu i poprawy klinicznej już po 2 tygodniach terapii. Wyniki badania Tarr i wsp. [69] wskazują, że CsA to bezpieczna i skuteczna opcja leczenia pacjentów z rozpoznaniem TRU, dzięki której dochodzi do remisji zmian skórnych, stawowych oraz hematologicznych. Istnieją doniesienia o skuteczności CsA u chorych z toczniem krążkowym nieodpowiadającym na stosowane dotychczas metody leczenia [70]. 

Twardzina układowa i ograniczona

Na możliwość zastosowania CsA u pacjentów z twardziną układową (systemic sclerosis – SSc) wskazują wyniki opublikowanych prac. Basso i wsp. [71] przeprowadzili badanie z udziałem 9 chorych z SSc z uogólnionymi stwar...

Dalsza część jest dostępna dla użytkowników z wykupionym planem

Przypisy