Dołącz do czytelników
Brak wyników

Wiadomości dermatologiczne

1 lipca 2020

NR 7 (Czerwiec 2020)

Walacyklowir w leczeniu opryszczki twarzy, półpaśca i miejsc intymnych – wygodne dawkowanie i wyższa biodostępność

14

Acyklowir i walacyklowir są lekami przeciwwirusowymi należącymi do grupy syntetycznych analogów nukleozydów, które w dermatologii stosowane są powszechnie w terapii zakażeń wywołanych wirusem opryszczki (HSV, Herpes simplex virus) oraz wirusem ospy wietrznej (VZV, Varicella zoster virus). Infekcje tymi wirusami mogą potencjalnie powodować poważne komplikacje, szczególnie u osób z obniżoną odpornością. Zakażenie HSV stanowi istotny dylemat kliniczny ze względu na dyskomfort i nieprzyjemne dolegliwości bólowe pacjentów. Ponadto opryszczka narządów płciowych oraz widoczne zmiany na twarzy wywierają negatywne piętno społeczne, co stanowi dodatkowe obciążenie psychiczne dla pacjentów. Z uwagi na fakt, że acyklowir wykazuje słabą biodostępność, jego stosowanie wiąże się z koniecznością wielkokrotnego podawania leku w ciągu dnia. Z kolei walacyklowir, będący prolekiem acyklowiru, wykazuje korzystniejsze właściwości farmakologiczne oraz większą biodostępność, co pozwala na wygodniejsze, rzadsze dawkowanie, a tym samym pozytywnie wpływa na współpracę z pacjentem. Walacyklowir charakteryzuje się wysoką skutecznością i bezpieczeństwem w leczeniu opryszczki twarzy, miejsc intymnych i półpaśca, co zostało udowodnione wieloma badaniami klinicznymi. Walacyklowir może być stosowany w terapii zakażenia pierwotnego oraz nawrotów opryszczki wargowej i narządów płciowych, a także przyjmowany w celu zapobiegania ich częstym epizodom podczas leczenia suspensyjnego. Badania kliniczne wykazały porównywalną skuteczność acyklowiru i walacyklowiru w przypadku terapii opryszczki wargowej i opryszczki narządów płciowych, natomiast w terapii półpaśca walacyklowir w rekomendowanym schemacie dawkowania cechował się większą skutecznością, zwłaszcza w zakresie minimalizowania objawów neuralgii po półpaścu przy zachowanym wysokim profilu bezpieczeństwa. W prezentowanej pracy dokonano analizy dotychczasowej wiedzy na temat zastosowania walacyklowiru w leczeniu opryszczki twarzy, miejsc intymnych i półpaśca, aby przedstawić klinicystom aktualnie dostępne strategie postępowania w przypadku zakażeń wywołanych przez HSV i VZV.

Wprowadzenie

Wśród rodziny Herpesviridae, liczącej aż ponad 100 gatunków wirusów, wyróżniamy osiem, które odpowiadają za objawowe infekcje u ludzi. Na podstawie budowy genomu wyróżniono podrodzinę alfa, do której należy wirus opryszczki zwykłej (HSV, Herpes simplex virus) oraz wirus ospy wietrznej (VZV, Varicella zoster virus). Człowiek jest jedynym naturalnie występującym rezerwuarem HSV, dlatego infekcja tym patogenem stanowi jedną z najczęstszych przyczyn zakażeń skóry i błon śluzowych obserwowanych u ludzi. Zachorowalność zależy od wielu czynników, takich jak: stan odporności, wiek czy status socjoekonomiczny, a odsetek seropozytywności względem szczepu HSV-1 w Polsce wynosi ponad 89,9% i jest zdecydowanie wyższy wśród kobiet [1, 2].
W znacznej części przypadków zachorowania przebiegają bezobjawowo, a osoba zarażona często nie zdaje sobie sprawy z obecności wirusa w swoim organizmie. Szacuje się, że zaledwie w 10% zakażeń występują charakterystyczne objawy kliniczne pod postacią zmian pęcherzykowych w obrębie skóry i błon śluzowych. Równie często rozpowszechnionym wirusem jest wirus ospy wietrznej (VZV, Varicella zoster virus), który – podobnie jak HSV – cechuje się nawrotowością objawów. Oba te wirusy są tzw. wirusami neurotropowymi, które mają zdolność do przebywania w stanie latencji w zwojach nerwowych i ponownej aktywacji w sprzyjających dla siebie warunkach. Źródłem zakażenia są zarówno osoby z infekcją pierwotną, jak i nawrotową. Wirus opryszczki typu HSV-1 po wniknięciu do organizmu migruje do komórek nerwowych zwoju trójdzielnego, natomiast HSV-2 – do zwoju lędźwiowo-krzyżowego. Choć nawroty częściej przebiegają łagodniej niż infekcja pierwotna, objawy półpaśca czy opryszczki zwykłej są zazwyczaj uciążliwe, nieprzyjemne i bolesne. 
Wyróżnia się dwa szczepy wirusa: HSV-1 oraz HSV-2, a objawy kliniczne zakażenia każdym z tych typów wirusa różnią się lokalizacją zmian. Najczęściej występującą postacią kliniczną zakażenia HSV jest opryszczka błony śluzowej jamy ustnej i skóry okolicy okołowargowej (Herpes labialis), wywoływana głównie przez wirusa HSV-1. Z kolei opryszczka narządów płciowych najczęściej powodowana jest infekcją typem HSV-2, a zakażenie HSV-1 tej okolicy występuje znacznie rzadziej. Dlatego powszechnie uważa się, że szczep HSV-1 powoduje zakażenia powyżej talii oraz zakażenia mózgu, natomiast typ HSV-2 wywołuje infekcje w okolicy okołogenitalnej, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych oraz objawowe zakażenia u noworodków [3]. Istotnym problemem infekcji wywołanej wirusami HSV jest jej nawrotowy charakter, szczególnie u osób z obniżoną odpornością, oraz możliwość występowania poważnych powikłań poinfekcyjnych. Wśród czynników, które sprzyjają nawrotom choroby, należy wskazać następujące: przemęczenie fizyczne, niedożywienie, stres, infekcje górnych dróg oddechowych, ekspozycja na działanie promieniowania słonecznego, stosowanie leków immunosupresyjnych, częste urazy w obrębie okolicy czerwieni wargowej oraz menstruacja. Należy pamiętać, że u części pacjentów pojawienie się zmian nie jest poprzedzone wystąpieniem żadnego z wymienionych czynników. Zarówno po pierwotnych, jak i wtórnych infekcjach wirusowych zdarzają się poważne powikłania, które mogą doprowadzić do nieodwracalnych uszkodzeń wzroku, tworzenia się masywnych owrzodzeń czy blizn. 
Ciężkie postacie opryszczki ocznej w przebiegu infekcji HSV-1 są najczęstszą przyczyną prowadzącą do zmętnienia rogówki i trwałego upośledzenia wzroku. Z kolei zakażenie HSV-2 częściej doprowadza do owrzodzeń w obrębie narządów płciowych. U kobiet zmiany te mogą pojawić się również na szyjce macicy i w cewce moczowej oraz w pochwie, co w istotny sposób zwiększa ryzyko infekcji innymi patogenami przenoszonymi drogą płciową. Z kolei stosunkowo często pojawiający się ból w miejscu wystąpienia zmian skórnych w przebiegu półpaśca, tzw. neuralgia półpaścowa, jest częstym powikłaniem infekcji VZV, które – szacuje się – występuje u ponad 50% pacjentów. Ponadto charakterystycznymi powikłaniami półpaśca są zaburzenia wzroku oraz słuchu przy zajęciu nerwów czaszkowych czy tworzenie się blizn w miejscach, w których dochodzi do gojenia zmian skórnych. Należy pamiętać, że w przypadkach noworodkowego zakażenia HSV czy zakażenia ośrodkowego układu nerwowego wywołanego wirusem HSV infekcja może nawet stanowić zagrożenie życia [4]. 
Mając na uwadze nawrotowość choroby oraz ryzyko wystąpienia poważnych powikłań, zasadne wydaje się leczenie zakażeń wywołanych wirusami opryszczki już na wczesnym etapie zakażenia, w chwili pojawienia się objawów prodromalnych. Szybkie wdrożenie leczenia skraca czas trwania zakażenia, łagodzi zmiany skórne i zmniejsza ryzyko ich rozprzestrzeniania się, a także zmniejsza dolegliwości bólowe i co najważniejsze – ogranicza ryzyko pojawienia się ewentualnych powikłań poinfekcyjnych. 
Acyklowir i walacyklowir są lekami przeciwwirusowymi powszechnie stosowanymi w dermatologii w terapii zakażeń wywołanych szczepami HSV oraz VZV. 

WALACYKLOWIR i jego aktywny metabolit – mechanizm działania

Acyklowir był pierwszym skutecznym lekiem przeciwwirusowym zarejestrowanym przez FDA (Food and Drug Administration) – w postaci maści już w 1982 r., a trzy lata później w formie doustnej. Lek ten zrewolucjonizował świat ówczesnej medycyny. Acyklowir jest analogiem guanozyny stosowanym powszechnie do dnia dzisiejszego przede wszystkim w leczeniu zakażeń wywołanych wirusem opryszczki pospolitej, ospy wietrznej i półpaśca. 
Wirusy typu Herpes posiadają liniowy, dwuniciowy DNA, który ulega replikacji w jądrze zakażonej komórki. Proces namnażania materiału genetycznego wirusa przebiega przy udziale licznych wirusowych enzymów. Acyklowir ma zdolność do zatrzymania procesu replikacji materiału genetycznego wirusa. Po wniknięciu do zakażonej komórki gospodarza lek ten jest selektywnie aktywowany przez wirusową kinazę tymidynową. Z uwagi na fakt, że zdrowe komórki ludzkie nie posiadają tego enzymu, acyklowir działa tylko w zakażonych wirusem komórkach. Dzięki temu lek nie upośledza prawidłowej syntezy materiału genetycznego zdrowych komórek, co wpływa na duży profil bezpieczeństwa leku [5]. Acyklowir ma zdolność wiązania się z polimerazą DNA wirusa, hamując w ten sposób dołączanie kolejnych nukleozydów i zapobiegając dalszemu namnażaniu materiału genetycznego wirusa.
Niestety, ze względu na słabe i niecałkowite wchłanianie acyklowir podawany doustnie charakteryzuje się ograniczoną biodostępnością rzędu 10–20%, w zależności od zastosowanej dawki [6]. Aby osiągnąć oczekiwaną skuteczność terapeutyczną, zastosowanie acyklowiru wymaga wielokrotnego podawania w ciągu doby, nawet w przypadku leczenia zakażeń wywołanych wirusami stosunkowo wrażliwymi, takimi jak HSV. Skuteczna terapia półpaśca acyklowirem wiąże się z koniecznością znacznego zwiększenia dawki leku, a w szczególnych sytuacjach, jak u pacjentów z zaburzeniami odporności, z koniecznością podania preparatu droga dożylną. W takich przypadkach uzyskanie wartości terapeutycznych stężenia preparatu w tkankach jest szczególnie istotne, by nie doprowadzić do selekcji opornych szczepów wirusów [7, 8]. 
Fakt ten skłonił naukowców do pracy nad nowym lekiem, który wykazałby się większą aktywnością przy prostszym dawkowaniu. Acyklowir stanowi aktywny metabolit walacyklowiru, którego biodostępność jest od trzech do pięciu razy większa od acyklowiru zastosowanego doustnie [9]. Walacyklowir jest prolekiem, który został opracowany jako terapia podawana doustnie w leczeniu zakażeń wywoływanych przez inne wirusy z rodziny Herpesviridae, które wykazywały mniejszą wrażliwość na zastosowanie acyklowiru niż VZV. Lek ten jest estrem l-walilowym acyklowiru, który szybko i intensywnie przekształcany jest w acyklowir i l-walinę [9]. Na skutek pierwszego przejścia w wątrobie walacyklowir prawie całkowicie przekształca się w acyklowir. W przeciwieństwie do acyklowiru podanego doustnie, ekspozycja na acyklowir po podaniu walacyklowiru zwiększa się prawie proporcjonalnie do podanej dawki [9]. 
Jak wykazano, już zastosowanie niewielkich dawek walacyklowiru – 250 mg 4 razy dziennie w formie doustnej – spowodowało osiągnięcie stężenia maksymalnego Cmax oraz pola pod krzywą AUC porównywalnego do tego, jakie uzyskuje się po aplikacji dużych dawek acyklowiru (5 razy po 800 mg). Co więcej, podanie dużych dawek walacyklowiru w formie doustnej daje takie same efekty, jakich można się spodziewać po podaniu dożylnych wlewów acyklowiru w standardowej dawce 10 mg/kg m.c. co 8 godzin [6, 9]. Zastosowanie walacyklowiru jest stosunkowo bezpieczne, zbliżone do acyklowiru. Ponadto metabolizm i dystrybucja aktywnego metabolitu walacyklowiru przebiega w ten sam sposób co po podaniu acyklowiru. Walacyklowir wydalany jest głównie przez nerki, w mechanizmie aktywnego wydzielania cewkowego, a niewielka część jego metabolitów jest wydalana także z kałem. 

Wskazania terapeutyczne

Walacyklowir jest popularnie stosowany w leczeniu i ograniczaniu występowania opryszczki skóry i błon śluzowych oraz w leczeniu pierwszego incydentu i nawrotów opryszczki narządów płciowych. Ponadto ma rejestrację w leczeniu zakażeń skóry i błon śluzowych wywołanych wirusem ospy wietrznej i półpaśca, w tym półpaśca ocznego u osób z prawidłową, jak i z obniżoną odpornością. Lek ten ma również wskazanie w zapobieganiu zakażeniom wirusem cytomegalii (CMV) i chorobie cytomegalowirusowej występującej u osób po przeszczepianiu narządów. 

Leczenie opryszczki wargowej

W przypadku wystąpienia opryszki wargowej najbardziej rozpowszechnionym sposobem leczenia jest miejscowe zastosowanie acyklowiru, co wymaga jednak częstej aplikacji. Preparat nałożony np. na czerwień wargową może zostać łatwo przypadkowo usunięty. W przypadkach rozległych i nawrotowych zmian w przebiegu opryszczki twarzy stosuje się powszechnie terapie oparte na doustnym podaniu acyklowiru. Lek ten stosowany jest doustnie w dawce 200 mg 5 razy dziennie lub 400 mg 3 razy dziennie przez 5–10 dni, natomiast w ciężkich przypadkach wymaga podania dożylnego w postaci 5 mg/kg dożylnie co 8 godzin przez 5–7 dni. 
Opryszczka wargowa, a szczególnie jej postać nawrotowa, stanowi wskazanie do zastosowania wygodniejszego w dawkowaniu walacyklowiru. Jego skuteczność w tym rozpoznaniu została potwierdzona w wielu badaniach klinicznych, w których jego działanie porównywano do placebo oraz acyklowiru podawanego doustnie. W badaniu amerykańskim przeprowadzonym na licznej grupie 3100 pacjentów terapia walacyklowirem stosowana w dwóch schematach dawkowania: jednodniowym (2 g 2 razy dziennie) oraz dwudniowym (2 g 2 razy dziennie, a potem 1 g 2 razy dziennie) była porównywana z placebo. W obu ramionach badania, w których pacjenci otrzymywali substancję aktywną, uzyskano istotną poprawę kliniczną w postaci skrócenia czasu trwania epizodu opryszczki, skrócenia czasu gojenia wykwitów oraz szybszego ustąpienia bólu i dyskomfortu względem grupy osób z ramienia placebo [10]. U pacjentów z obu grup, którzy otrzymali walacyklowir, stwierdzono również tendencję do zatrzymania dalszego rozwoju wykwitów wywołanych przez wirusa Herpes. Nie wykazano ponadto istotnej przewagi któregokolwiek z zastosowanych w badaniu schematów dawkowania, dlatego jednodniowa terapia walacyklowirem rozpoczęta w pierwszych godzinach od pojawienia się wczesnych objawów opryszki wargowej jest obecnie rekomendowana jako skuteczny sposób na zmniejszenie nasilenia objawów i skrócenie przebiegu epizodu opryszczki wargowej. Aktualnie zaleca się stosowanie walacyklowiru tylko przez jeden dzień w dawce 4000 mg na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych po 2000 mg.
Działanie walacyklowiru było również badane w grupie pacjentów z nawrotową opryszczką twarzy. Wykazano, że ciągła terapia supresyjna w postaci walacyklowiru stosowanego codziennie w dawce 1000 mg 
przez okres 6 miesięcy znacząco zmniejszyła liczbę nawrotów opryszczki, wydłużyła czas do pierwszego nawrotu wykwitów oraz wpłynęła na redukcję bólu i dyskomfortu w stosunku do pojedynczego podania walacyklowiru w dwóch dawkach po 2 g [11]. W innych badaniach wykazano również skuteczność zapobiegania nawrotom opryszczki wargowej przy codziennym zastosowaniu dawki 500 mg walacyklowiru [12].

Leczenie opryszczki narządów płciowych

Opryszczka narządów płciowych jest wskazaniem, któremu poświęcono najwięcej badań klinicznych z udziałem walacyklowiru. Lek ten był testowany zarówno w terapii pierwotnych, jak i nawrotowych zakażeń narządów płciowych wywołanych przez HSV. W badaniu z udziałem 643 chorych porównano skuteczność walacylowiru i powszechnie stosowanego acyklowiru w terapii pierwszego incydentu opryszki narządów płciowych [13]. Pacjenci w ciągu pierwszych 72 godzin od pojawienia się pierwszych objawów prodromalnych opryszczki byli randomizowani do jednej z dwóch grup otrzymujących odpowiednio walacyklowir 1000 mg podawany dwa razy na dobę albo acyklowir w standardowej dawce 200 mg 5 razy dziennie. Obie terapie prowadzone były przez 10 dni. W obu analizowanych grupach nie wykazano istotnych różnic zarówno w medianie czasu trwania odczuwanego przez pacjentów bólu, który wyniósł 5 dni, jak i czasu całkowitego wygojenia się zmian i ustąpienia wszystkich objawów choroby. Po 48 godzinach terapii u 22% pacjentów leczonych walacyklowirem i u 24% tych, u których stosowano acyklowir, nadal pojawiały się nowe wykwity opryszki. Co więcej, średnia maksymalna liczba stwierdzonych w trakcie terapii wykwitów wynosiła 10,5 dla walacyklowiru i 12,1 dla acyklowiru. Wyniki tego badania wskazują, że walacyklowir w leczeniu opryszczki narządów płciowych stosowany dwa razy dziennie jest równie skuteczny i dobrze tolerowany jak acyklowir podawany pięć razy dziennie [13].
Walacyklowir okazał się również skuteczny w leczeniu nawrotów opryszki narządów płciowych, co zostało ocenione w kilku w randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą. W pierwszym badaniu uczestniczyło 987 pacjentów, u których doszło do czterech lub więcej nawrotów opryszczki narządów płciowych w ciągu ostatniego roku [14]. Pacjenci w ciągu 24 godzin od pierwszych oznak lub objawów nawracającej infekcji opryszczki narządów płciowych stosowali walacyklowir doustnie w dawce 500 mg lub 1000 mg 2 razy dziennie przez 5 dni. Oba schematy dawkowania skróciły zarówno medianę długości trwania epizodu opryszczki, jak i medianę czasu gojenia się zmian o prawie 2 dni w porównaniu do placebo. Lek ten ponadto skrócił średni czas całkowitego ustąpienia zmian u 75% pacjentów oraz wpłynął na średni czas negatywizacji posiewów wirusologicznych. Niezależnie od stosowanej dawki walacyklowir zwiększał również odsetek pacjentów, u których nie doszło do pojawienia się zmian pęcherzykowych i wrzodziejących. W grupie otrzymującej walacyklowir w dawce 500 mg u 31% nie doszło do dalszego rozwoju zmi...

Dalsza część jest dostępna dla użytkowników z wykupionym planem

Przypisy