Dołącz do czytelników
Brak wyników

Wiadomości dermatologiczne

27 marca 2019

NR 2 (Marzec 2019)

Trądzik pospolity – najczęstsza dermatoza osób młodych

0 194

Trądzik zwykły jest jedną z najczęstszych chorób skóry. Występuje głównie u ludzi młodych, dotyczy ok. 80% osób w tej grupie wiekowej. Zmiany chorobowe mogą utrzymywać się nawet do 30.–40. roku życia. W obrazie klinicznym występują zaskórniki (otwarte i zamknięte), grudki, krosty, guzki, a w niektórych przypadkach przebarwienia pozapalne i blizny. Trądzik pospolity jest przewlekłym schorzeniem zapalnym ludzkich jednostek włosowo-łojowych. Etiopatogeneza choroby jest wieloczynnikowa. Wyróżnia się cztery główne czynniki prowadzące do rozwoju zmian skórnych: rozwój reakcji zapalnej, odgrywający kluczową rolę, nadmierna produkcja łoju i łojotok, hiperkeratoza przewodów wyprowadzających gruczołów łojowych oraz obecność Cutibacterium acnes. Leczenie obejmuje terapię miejscową i ogólną. Jedyną grupą leków, która oddziałuje na wszystkie czynniki etiologiczne trądziku, są retinoidy.

Trądzik pospolity (acne vulgaris) to przewlekła choroba zapalna jednostek włosowo-łojowych, która klinicznie charakteryzuje się obecnością wykwitów niezapalnych (zaskórników otwartych i zamkniętych) oraz zapalnych (grudek i krost) – z różnym nasileniem bliznowacenia oraz zazwyczaj wzmożonym wydzielaniem łoju [1]. Mechanizmy patofizjologiczne tej jednostki chorobowej polegają na hiperproliferacji komórek ujścia mieszka włosowego, tworzeniu się w jego obrębie mikrozaskórnika, nadprodukcji i gromadzeniu się wydzieliny łojowej w obrębie mieszka, co stwarza warunki dla namnażania się bakterii z gatunku Propionibacterium acnes oraz tworzenia się stanu zapalnego przy udziale czynników chemotaktycznych i komórek układu immunologicznego [1, 2]. W ostatnich latach zwrócono uwagę na wyższość procesów zapalnych w tworzeniu się wykwitów pierwotnych nad pozostałymi opisanymi wyżej zjawiskami [3–5].
Ze względu na występowanie zmian na skórze twarzy i fakt, że schorzenie dotyczy najczęściej osób młodych – często nastoletnich – podkreśla się, że trądzik wywiera duży wpływ na psychikę osób dotkniętych tą chorobą. Trądzik może negatywnie wpływać na jakość życia i samoocenę chorych, a także zwiększa u nich ryzyko wystąpienia depresji i lęku. Choroba sprawia, że młoda osoba różni się od swoich rówieśników, co często jest powodem jej wiktymizacji. Jednocześnie podkreśla się, że trądzik coraz częściej występuje u osób dorosłych, utrzymując się nawet do czwartej dekady życia lub przez całe życie [6–8].

Epidemiologia

W praktyce klinicznej trądzik pospolity jest jedną z najczęściej spotykanych chorób skóry. Pojawia się w okresie pokwitania i dotyczy głównie osób młodych. Występuje u ok. 80% osób w wieku 11–30 lat, a u blisko 100% w wieku 15–17 lat – w tym jako umiarkowany bądź ciężki w 15–20% przypadków. Coraz więcej badań epidemiologicznych podaje dane dotyczące występowania choroby wśród populacji osób dorosłych – 64% w przedziale wiekowym 20–29 lat oraz 43% wśród osób w wieku 30–39 lat. Ponadto 3% mężczyzn i 5% kobiet wykazuje średnio nasilone zmiany trądzikowe powyżej 40. roku życia [9]. Oszacowanie częstości występowania trądziku pospolitego nie jest łatwym zadaniem ze względu na niejednolite definicje choroby, w szczególności dotyczące stopnia jej nasilenia, co sprawia, że dane różnią się w zależności od sposobu i miejsca prowadzenia badań. W populacji światowej szacuje się jego występowanie na 9,4%, co plasuje go wśród dziesięciu najczęściej występujących chorób na świecie. Choć nie istnieje predylekcja występowania co do płci, to jednak – zazwyczaj – cięższe klinicznie postaci obserwuje się u mężczyzn. Prawdopodobnie jest to związane z większym stężeniem androgenów w surowicy krwi osób tej płci. Część analiz epidemiologicznych notuje bardziej powszechne występowanie tej choroby u ludzi zamieszkujących kraje wysokorozwinięte i wśród przedstawicieli rasy kaukaskiej. U czarnoskórych pacjentów częściej obserwuje się specyficzne postaci trądziku – jak trądzik kosmetyczny – oraz powstawanie trwałych przebarwień pozapalnych [1, 2, 7].

Etiopatogeneza

Zidentyfikowanych czynników etiologicznych, warunkujących wystąpienie trądziku pospolitego, jest wiele. Klasyczny pogląd na proces powstawania wykwitów chorobowych przedstawia zapoczątkowanie zmian przez hiperproliferację komórek nabłonka wyściełających ujścia mieszków włosowych i ich złuszczanie do wnętrza kanału mieszka – jest to tzw. keratynizacja wewnątrzmieszkowa – co powoduje formowanie się mikrozaskórników blokujących ujście mieszka. Stworzone warunki sprzyjają kolonizacji bakteryjnej w gruczołach łojowych przez maczugowce beztlenowe z gatunku Cutibacterium acnes (poprzednie nazewnictwo: Propionibacterium acnes). Drobnoustroje te wytwarzają czynniki prozapalne w postaci enzymów modyfikujących skład wydzieliny łojowej oraz czynniki chemotaktyczne dla komórek układu immunologicznego wytwarzających liczne cytokiny prozapalne, ponadto aktywują dopełniacz i wrodzoną odpowiedź immunologiczną typu komórkowego poprzez receptory TLR (toll-like receptor) [3, 10].

Hiperkeratynizacja wewnątrzmieszkowa
Mikrozaskórnik – będący wykwitem pierwotnym trądziku – to niewidoczny gołym okiem mieszek włosowy z ujściem zablokowanym przeszkodą uniemożliwiającą odpływ wydzieliny łojowej na powierzchnię skóry. Jest efektem wewnątrzmieszkowej hiperproliferacji i hiperkeratynizacji komórek wyściełających wnętrze jednostek włosowo-łojowych [11].
Pełna etiologia hiperkeratynizacji wewnątrzmieszkowej nie jest do końca poznana. 
Prawdopodobną przyczyną jest działanie drażniące składników łoju oraz czynników bakteryjnych na ściany mieszka włosowego, niedobór kwasu linolowego oraz nadmierne stężenie androgenów zaburzające prawidłową keratynizację komórek. Nasilenie keratynizacji obserwuje się pod wpływem czynników prozapalnych, takich jak interleukina-1 (IL-1), która na drodze autokrynnej pobudza keratynocyty, indukując ekspresję keratyny K16, będącej markerem proliferacji keratynocytów [4, 12]. Na zwiększenie stężenia prozapalnej IL-1 mają ponadto wpływ aktywność P. acnes przez pobudzanie receptorów TLR oraz czynnik transkrypcyjny stymulowany oksydacją skwalenu, wchodzącego w skład wydzieliny łojowej gruczołów łojowych (ryc. 1) [5, 13].

Ryc. 1. Schemat procesu hiperkeratynizacji wewnątrzmieszkowej

Gruczoły łojowe i łój 
Gruczoły łojowe to wytwory naskórka zbudowane ze specyficznie zmodyfikowanych keratynocytów – sebocytów. Mają one budowę zrazikową i są ściśle związane z mieszkami włosowymi, współtworząc wraz z nimi funkcjonalne jednostki włosowo-łojowe. Największe nagromadzenie gruczołów obserwuje się na twarzy, owłosionej skórze głowy, górnej części pleców i klatki piersiowej, gdzie znajdują się mieszki łojowe, tzn. duże gruczoły łojowe z włosem średniej wielkości. Ta lokalizacja tłumaczy predyspozycję do tworzenia się wykwitów trądzikowych w tych określonych częściach ciała. Aktywność wydzielnicza gruczołów zależy do wielu czynników, takich jak: wiek, płeć, gospodarka hormonalna, a także stężenie witaminy D3 [14, 15].
Łój (sebum), produkowany przez sebocyty, to substancja składająca się z triglicerydów i wolnych kwasów tłuszczowych (57%), skwalenu (12%), wosku i estrów steroli (29%) oraz wolnych steroli (ok. 2%). Jego obecność warunkuje prawidłowe utrzymanie i funkcjonowanie bariery naskórkowej, nawilżanie powierzchni skóry i działanie przeciwbakteryjne [7, 16, 17].
Choć wzrost produkcji wydzieliny łojowej jest cechą charakterystyczną dla obrazu patofizjologicznego i klinicznego trądziku pospolitego, to nie jest on warunkiem koniecznym do powstania wykwitów. Jednak większość pacjentów z trądzikiem wykazuje cechy łojotoku, a jego poziom koreluje z nasileniem choroby [7, 18]. Znaczenie ma skład lipidów tworzących sebum. Na skórze pacjentów z trądzikiem występuje zmniejszone stężenie kwasu linolowego, który zapobiega tworzeniu się zaskórników, przy jednoczesnym zwiększonym stężeniu skwalenu, którego oksydacja prowadzi do pobudzenia keratynocytów do produkcji cytokin prozapalnych. Z kolei enzymy C. acnes rozszczepiają triglicerydy do wolnych kwasów tłuszczowych zaburzających funkcje proliferacyjne komórek nabłonkowych mieszka [4, 14, 19].

Kolonizacja bakteryjna 
Rola bakterii C. acnes w patofizjologii trądziku pospolitego pozostaje kwestią kontrowersyjną, szczególnie że fakt ich obecności uznawany jest za składnik flory fizjologicznej skóry. Ze względu na preferowanie przez nie warunków beztlenowych, bogatych w substancje lipidowe, dominują one we wnętrzu jednostek włosowo-łojowych [4]. Łojotok i rogowacenie mieszkowe sprzyja namnażaniu C. acnes, co skutkuje zwiększeniem stężenia ich metabolitów o bezpośrednim lub pośrednim działaniu prozapalnym.
Na skutek działania czynników prozapalnych, uwalnianych pod wpływem lipaz, hydrolizujących triglicerydy, a także proteaz, uszkadzających ścianę mieszka, C. acnes stymuluje rozwój odpowiedzi immunologicznej oraz stanu zapalnego, wyzwalając czynniki chemotaktyczne. W zajętym obszarze jako pierwsze pojawiają się limfocyty CD4, a potem neutrofile i monocyty [20]. Dodatkowo drobnoustrój ten poprzez receptory TLR2 i TLR4, obecne na keratynocytach i komórkach zapalnych, aktywuje syntezę cytokin i chemokin, takich jak: IL-1, IL-6, IL-8 i czynnik martwicy nowotworu alfa (tumor necrosis factor alpha – TNF-α), co zwiększa napływ neutrofili i makrofagów do mieszka, głównie na skutek działania IL-8, w efekcie czego dochodzi do pęknięcia jego ściany [21].
Wykazano, że C. acnes indukuje ekspresję ß1, α3, α6, αVß6 integryny oraz filagryny przez komórki naskórka. Integryny biorą udział w proliferacji i różnicowaniu keratynocytów, co może być jednym z mechanizmów nasilających komedogenezę [22]. Co więcej, obecność tego drobnoustroju w obrębie zmian trądzikowych nasila wydzielanie metaloproteinazy-9 (MMP-9), co przyczynia się do pęknięcia mieszka i rozprzestrzeniania zapalenia w obrębie skóry właściwej [23].
Obecność C. acnes prowadzi również do powstawania reaktywnych form tlenu, szczególnie anionów nadtlenkowych, które na skutek połączenia z tlenkiem azotu tworzą peroksynitraty, co w konsekwencji prowadzi do rozpadu keratynocytów [24, 25]. Ponadto ten Gram-dodatni maczugowiec ma wpływ na wydzielanie proteiny – czynnika Christie-Atkins-Munch-Petersen i kwasu sfingomielinowego, które działają cytotoksycznie na keratynocyty i makrofagi. Co więcej, drobnoustrój ten stymuluje produkcję IGF-1 przez keratynocyty, co również może przyczyniać się do powstawania zmian skórnych w przebiegu choroby [22].
Wykazano, że C. acnes wydziela lipazy, hialuronidazy oraz proteazy, co aktywuje komórki układu immunologicznego [26]. Pod wpływem lipazy dochodzi do rozkładu triglicerydów do wolnych kwasów tłuszczowych (free fatty acids – FFA), które zwiększają wydzielanie peptydowych antybiotyków (antimicrobial peptides – AMPs) i stymulują rozwój odpowiedzi zapalnej (ryc. 2, 3) [25].

Ryc. 2. Wolne kwasy tłuszczowe w etiologii trądziku zwykłegosię
Ryc. 3. Rola bakterii C. acnes w etiopatogenezie trądziku pospolitego

Czynniki hormonalne 
Za najistotniejszą grupę hormonów zaangażowaną w rozwój zmian trądzikowych uważa się androgeny. U kobiet ich źródłem są nadnercza i jajniki, u mężczyzn – nadnercza i jądra. W praktyce klinicznej obserwuje się zwiększoną częstość występowania trądziku u chorych z wrodzonym przerostem nadnerczy, guzami hormonalnymi lub zespołem policystycznych jajników. W większości przypadków jednak patogenny mechanizm działania hormonów w trądziku pospolitym przejawia się nadmierną reakcją receptorów androgenowych na fizjologiczne stężenia androgenów bądź jedynie lokalnym zwiększeniem ich stężenia w obrębie jednostek włosowo-łojowych – szczególnie że komórki gruczołów łojowych są zdolne do ekspresji wszystkich enzymów potrzebnych do biosyntezy hormonów androgenowych de novo z endo- lub egzogennego cholesterolu [26, 27].
Zasadniczy wpływ wywiera 5α-dihydrotestosteron. Pozostałymi androgenami o mniejszym znaczeniu są testosteron, androstendion oraz dihydroepiandrosteron powiązane szlakiem przemian z dihydrotestosteronem (ryc. 4).

Ryc. 4. Szlak przemian hormonów androgenowych

Komórki gruczołów łojowych mają na swojej powierzchni receptory dla androgenów. Wykazano, że skóra ze zmianami trądzikowymi zawiera więcej receptorów androgenowych i zwiększone stężenie 5α-reduktazy w komórkach aparatu włosowo-łojowego [28]. 
Androgeny w skórze odpowiadają za regulację funkcjonowania gruczołów łojowych i mieszków włosowych. Są one czynnikiem stymulującym proliferację keratynocytów mieszka oraz wielkość i czynność wydzielniczą sebocytów, w tym wydzielanie Il-1 [28, 29].

Stan zapalny 
Peptydy przeciwmikrobowe (peptydowe antybiotyki, peptydy kationowe, AMPs)
AMPs stanowią jeden z najstarszych ewolucyjnie mechanizmów obronnych zachowanych u prawie wszystkich roślin i zwierząt. Zidentyfikowano ich ponad 1800, z czego ok. 20 znaleziono w obrębie skóry. Są produkowane przez: keratynocyty, sebocyty, fagocyty, mastocyty i neutrofile. Wykazują właściwości przeciwdrobnoustrojowe przeciwko: bakteriom, wirusom, grzybom i pasożytom. Pełnią funkcje immunomodulujące, pobudzają migrację, proliferację i różnicowanie komórek, mają wpływ na wydzielanie cytokin prozapalnych, wykazują właściwości chemotaktyczne, odgrywają rolę w procesie angiogenezy, a także indukują ekspresję macierzy zewnątrzkomórkowej i biorą udział w procesie gojenia ran. Do peptydów przeciwmikrobowych należą m.in. defensyny, proteiny S100, katelicydyna LL-37 [30, 31].

  1. defensyny
    Defensyny są grupą białek kationowych, podzieloną na α- i β-defensyny. U człowieka zidentyfikowano 6 α-defensyn. Należą do nich: ludzkie białka neutrofilowe (human neutrophil peptides – HNP): HNP1-HNP4, a także ludzkie defensyny (human defensins – HD) HD5 i HD6, wydzielane w komórkach Panetha jelita cienkiego. Harder i Bartels odkryli w 1997 r. w ludzkiej skórze β-defensyny (human ß-defensins – hBD). Defensyny hBD-1 i hBD-4 stwierdzono w skórze, nabłonku dróg oddechowych oraz układu moczowo-płciowego, z kolei hBD-5 i hBD-6 w najądrzach. Wykazano zwiększoną ekspresję hBD-2 i hBD-4 na skutek stymulacji przez drobnoustroje, stan zapalny, zranienie czy w procesie gojenia ran [31].
    W badaniach histopatologicznych wycinków pobranych ze zmian trądzikowych o przewadze krost wykazano wyraźnie zwiększone stężenie hBD-2 w porównaniu z bioptatami zdrowej skóry, podczas gdy hBD-1 były indukowane w mniejszym stopniu. Pozwala to wysunąć wniosek, że hBD-2 odgrywają rolę w etiopatogenezie trądziku zwykłego. Liczne badania pokazują, że C. acnes pobudza wydzielanie hBD-2 w keratynocytach i sebocytach. Mechanizm tego zjawiska do tej pory nie został wyjaśniony. Jednak jest coraz więcej dowodów, że najprawdopodobniej odbywa się to za pośrednictwem TLRs, a zwłaszcza TLR2 i TLR4 [26, 32].
  2. katelicydyna (kateliny)
    Chociaż u ssaków zidentyfikowano ponad 30 różnych katelin, u człowieka jak dotąd wykazano tylko jedną – hCAP18 (human cationic antibacterial protein 18 kDa), z której powstaje peptyd LL-37 pod wpływem proteinazy 3 w neutrofilach oraz kalikreiny 5 i 7 w keratynocytach naskórka. Kateliny mają podobne działanie do defensyn. Wydzielanie LL-37 w gruczołach łojowych oraz indukcja keratynocytów HaCaT sugeruje, że ten peptyd kationowy odgrywa korzystną rolę w ograniczaniu wzrostu C. acnes. Wykazuje także inne właściwości, m.in. zmniejsza wydzielanie TNF-α przez makrofagi i jest zdolny do neutralizowania lipopolisacharydu (LPS) ścian komórek bakteryjnych [26, 30].
    Katelicydyna LL-37 wpływa na rozwój stanu zapalnego w dwojaki sposób. Właściwości prozapalne obejmują m.in. zmniejszone wydzielanie IL-10, zwiększoną sekrecję IL-1β, IL-12p40 i IL-18, indukcję uwalniania INF typu I w plazmacytoidalnych komórkach dendrytycznych i keratynocytach. Odpowiada także za degranulację mastocytów, uwalniając mediatory stanu zapalnego. Na działanie przeciwzapalne składają się: supresja INF-γ, TNF-α, IL-4 i IL-12. LL-37 wykazuje także inne właściwości: nasila proliferację, migrację i różnicowanie komórek, odgrywa rolę w procesie angiogenezy oraz gojenia ran, a także w utrzymaniu homeostazy komórek.
    W etiopatogenezie trądziku rozważa się także rolę innych peptydów przeciwmikrobowych, takich jak: ludzkie białka neutrofilowe, adrenomodulina czy proteiny S100 [33, 34].
  3. receptory żetonowe 
    Receptory żetonowe (TLRs) pełnią istotną funkcję w mechanizmach wrodzonej odpowiedzi immunologicznej przeciwko drobnoustrojom. Stanowią szczególnie ważną grupę receptorów rozpoznających wzorce (pattern recognition receptors – PRR), które są receptorami dla cząsteczek PAMP (pathogen associated molecular patterns), określanych jako wzorce molekularne związane z patogenami. Należy tu wymienić przede wszystkim: składniki ściany komórkowej bakterii – LPS będący budulcem ściany komórkowej bakterii Gram-ujemnych, kwasy tejchojowe – podstawowy składnik ściany bakterii Gram-dodatnich, peptydoglikany, jedno- i dwuniciowe RNA wirusów, DNA zawierające niemetylowane sekwencje CpG, lipoarabinomannan, N-formylowa metionina oraz zymosan, mannany i mannozylowane białka, które występują w ścianie drożdży [32, 35].
    Niektóre TLRs występują na powierzchni komórek (TLR1, TLR2, TLR4, TLR5 i TLR6), a ich główną rolą jest wykrywanie produktów bakteryjnych w przestrzeni zewnątrzkomórkowej. Mogą być także zlokalizowane w kompartmentach wewnątrzkomórkowych (np. TLR3, TLR7, TLR8, TLR9), wykazując zdolność do detekcji kwasów nukleinowych pochodzenia bakteryjnego lub wirusowego [35].
    W etiopatogenezie trądziku zwykłego ważną rolę odgrywa aktywacja TLR2 i TLR4, co prowadzi do zwiększenia wydzielania peptydów przeciwmikrobowych, a szczególnie hBD-1, hBD-2, a to z kolei ma wpływ na inicjowanie odpowiedzi immunologicznej. Ponadto cytokiny, stymulowane aktywacją TLRs, aktywują metaloproteinazy, co nasila rozwój stanu zapalnego i powoduje destrukcję macierzy zewnątrzkomórkowej, czego efektem jest rozprzestrzenianie się stanu zapalnego na tkanki otaczające, a w konsekwencji tworzenie blizn.
    Aktywacja TLR2 w obrębie monocytów nasila produkcję TNF-α, IL-1β oraz IL-8, co z kolei przyciąga do mieszka limfocyty i neutrofile. Co więcej, przeciwciała blokujące receptory TLR2 zmniejszają wydzielanie IL-12, co pozwala wysunąć wniosek, że aktywacja tych białek przezbłonowych również ma wpływ na wydzielanie tej cytokiny [3, 36].

Czynniki środowiskowe 

Dieta 
Składniki pokarmowe mogą pośrednio lub bezpośrednio wpływać na procesy proliferacji i różnicowania keratynocytów, jak również na steroidową gospodarkę hormonalną, a co za tym idzie – oddziałują na syntezę łoju oraz rozwój stanu zapalnego. Zaburzenia równowagi tych procesów fizjologicznych, przy udziale C. acnes, odgrywają ważną rolę w etiopatogenezie choroby [37]. W 2012 r. opublikowano badania, które wykazały, że istnieje zależność między stosowaniem diety wysokoglikemicznej, w tym także mleka i lodów, a występowaniem zmian skórnych o charakterze trądziku pospolitego. Coraz więcej jest dowodów na to, że mleko zwiększa stężenie wolnego IGF-1 oraz proporcję IGF-1/IGFBP-3 (insulin-like growth factor binding protein-3 – IGFBP-3, białko wiążące insulinopodobny czynnik wzrostu-3) [38]. Hiperinsulinemia, spowodowana stosowaniem diety wysokoglikemicznej, zmniejsza stężenie IGFBP-3, a tym samym powoduje wzrost biodostępności IGF-1 [39]. Ponadto stymuluje syntezę androgenów, a z kolei zmniejsza stężenie proteiny wiążącej hormony płciowe, prowadząc do zwiększonej proliferacji sebocytów i wzmożonej syntezy łoju. Mikrośrodowisko gruczołów łojowych, bogate w lipidy, przyczynia się do nadmiernej proliferacji C. acnes i wykazującego powinowactwo do tłuszczów drożdżaka Malassezia furfur, w efekcie czego dochodzi do wystąpienia reakcji zapalnej [40, 41].
Dieta zachodnia, charakteryzująca się zwiększoną zawartością węglowodanów o wysokim indeksie glikemicznym, mleka oraz tłuszczów nasyconych, prowadzi do zapoczątkowania oraz nasilenia zmian skórnych w przebiegu trądziku pospolitego. Kinaza mTORC1 bierze udział w procesie wzrostu i proliferacji komórek, syntezie lipidów i białek, akumulacji tłuszczów, a tym samym w adipogenezie. Jest aktywowana przez insulinę, IGF-1, testosteron, aminokwasy o rozgałęzionych łańcuchach (np. leucyna), glutaminę czy kwas palmitynowy [42, 43].
Rodzaj stosowanej diety może także wpływać na aktywność jądrowego czynnika transkrypcyjnego FoxO1 (forkheadbox protein O1), który jest supresorem receptorów: androgenowych (AR), wątrobowego X receptora-α (LXRα), białka wiążącego sekwencję odpowiedzi na sterole (sterol response element-binding protein-1c –SREBP-1c) oraz receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów-γ (peroxisome proliferators-activated receptors-γ – PRAR-γ) [43, 44]. Dieta zachodnia stymuluje zwiększone uwalnianie FoxO1 z jądra komórkowego do cytoplazmy, poprzez aktywację ścieżki fosfo-inozytydo-3-kinazy (PIK3) [24].
Leptyna jest jedną z ważniejszych cytokin wydzielanych przez adipocyty. Sebocyty, które wykazują ekspresję receptora leptyny (LEPR), są komórkami docelowymi dla jej aktywności, co wpływa na rozwój odpowiedzi prozapalnej. Leptyna oddziałuje na komórki, takie jak: monocyty, makrofagi, komórki dendrytyczne, neutrofile, komórki NK, limfocyty T i B. Zwiększa ekspresję cytokin prozapalnych: TNFα, IL-6 i IL-8 na skutek stymulacji TLR2 i TLR-4 lub poprzez ścieżki mTORC1, zależne od stosowanej diety. Odgrywa także rolę w różnicowaniu komórek Th 17, mając wpływ na zależność Th17 i IL-17, która jest aktywowana w przebiegu trądziku zwykłego. Ponadto zwiększa wskaźnik nienasyconych do nasyconych kwasów tłuszczowych, indukuje ekspresję cyklooksygenazy 2 (COX-2) i 5-lipoksygenazy (L-LOX). Leptyna nasila proliferację keratynocytów. Jej produkcja jest zwiększona w warunkach niedotlenienia. Niedotlenienie adipocytów w przebiegu otyłości i hipoksja w przewodach gruczołów łojowych mają wspólny mechanizm poprzez HIF-1α, który oddziałuje na aktywność genu leptyny. Można powiedzieć, że sebocyty, podobnie jak adipocyty, są komórkami aktywnymi endokrynologicznie promującymi prozapalną czynność leptyny [43, 45, 46].

Promieniowanie ultrafioletowe
Aktualnie jednoznacznie nie stwierdzono, czy promieniowanie słoneczne ma pozytywny, czy też negatywny wpływ na rozwój zmian chorobowych w przebiegu trądziku [46]. Wykazano jednak, że skwalen, główna składowa łoju, w obecności promieniowania ultrafioletowego może ulegać procesowi utleniania. Peroksydacja skwalenu indukuje produkcję mediatorów stanu zapalnego w obrębie keratynocytów, co nasila proliferację tych komórek. W efekcie czego dochodzi do okluzji mieszka i retencji wydzieliny gruczołów łojowych [47]. 
W badaniach in vitro wykazano, że peroksydacja skwalenu poza indukcją proliferacji keratynocytów zwiększa także uwalnianie mediatorów reakcji zapalnej, m.in. IL-6. Co sugeruje, że produkty oksydacji skwalenu wykazują aktywność prozapalną (ryc. 5) [16].

Ryc. 5. Peroksydacja skwalenu w patogenezie trądziku zwykłego

Palenie tytoniu 
Dane dotyczące wpływu palenia papierosów na rozwój zmian skórnych w przebiegu trądziku zwykłego są kontrowersyjne. Z jednej strony nikotyna znajdująca się w papierosach może działać przeciwzapalnie. Potwierdzają to badania opublikowane na początku 2018 r., które wykazały, że palenie tytoniu zmniejsza prawdopodobieństwo występowania choroby [48]. Z drugiej strony do efektów ubocznych palenia tytoniu należą m.in.: zaburzenia mikrokrążenia w obrębie skóry, a także syntezy kolagenu i elastyny. Kolejnym niekorzystnym skutkiem jest zmniejszenie stężenia antyoksydantów, co może być przyczyną zmian w składzie łoju [49]. 
Co więcej, wykazano zależność między paleniem tytoniu, a występowaniem zmian skórnych o charakterze trądziku osób dojrzałych, poprzez zwiększoną produkcję sebum, indukowaną nikotyną oraz zmniejszoną sekrecją witaminy E [50].

Stres
U pacjentów z trądzikiem przewlekły stres nasila sekrecję androgenów nadnerczowych, efektem czego jest hiperplazja gruczołów łojowych. W odpowiedzi na sytuacje stresowe dochodzi także do aktywacji osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej, co skutkuje zwiększoną sekrecją kortyzolu. Hormon uwalniający kortykotropinę (corticotropin releasing hormone – CRH), zwany też kortykoliberyną, stymuluje gruczoły łojowe do produkcji lipidów, tym samym nasila steroidogenezę, która nie pozostaje bez wpływu na rozwój wykwitów chorobowych. Ponadto pobudza keratynocyty do produkcji  IL-6 i IL-11, co z kolei przyczynia się do zainicjowania reakcji zapalnej [51]. 
Wykazano pewne różnice w obrębie skóry twarzy u pacjentów z trądzikiem zwykłym w porównaniu ze zdrową grupą kontrolną. Należy tu wymienić przede wszystkim: bogate unerwienie, większą liczbę zakończeń nerwowych zawierających substancję P i komórki tuczne. W gruczołach łojowych stwierdzono silną ekspresję obojętnej endopeptydazy, a z kolei w naczyniach żylnych, znajdujących się w ich sąsiedztwie, E-selektyny [52].
W odpowiedzi na stres nerwy obwodowe uwalniają substancję P, prozapalny neuropeptyd, stymulujący proliferację i różnicowanie gruczołów łojowych i zwiększający syntezę łoju w sebocytach [51, 52]. 

Predyspozycja genetyczna 
Obciążający wywiad rodzinny w kierunku trądziku pospolitego, a zwłaszcza występowanie schorzenia u matki, jest jednym z kluczowych czynników predysponujących do rozwoju choroby, szczególnie postaci o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego. Badania przeprowadzone w Wielkiej Brytanii wykazały, że predyspozycja genetyczna jest odpowiedzialna za rozwój tego schorzenia aż w 81%, pozostałe 19% stanowią czynniki środowiskowe [53].
Coraz więcej dowodów wskazuje na dziedziczenie wielogenowe albo autosomalnie dominujące z różną penetracją genu [24]. Najprawdopodobniej kilka genów jest odpowiedzialnych za predyspozycję do rozwoju choroby, włączając w to gen cytochromu P-450-1A1 oraz 21-hydroksylazy steroidowej, która wpływa na produkcję androgenów nadnerczowych [27].
Zauważono także związek między powtórzeniami regionu CAG genu receptora androgenowego, a zwiększoną podatnością na rozwój zmian skórnych o charakterze acne, szczególnie u płci męskiej. Średnia liczba powtórzeń regionu CAG wynosiła 22,07 u mężczyzn w grupie kontrolnej i 20,61 u pacjentów z rozpoznanym trądzikiem zwykłym. Nie wykryto różnic istotnych statystycznie u płci żeńskiej [54].

Obraz kliniczny

Podłoże etiopatogenetyczne wyjaśnia predylekcję do występowania zmian chorobowych w częściach ciała, takich jak twarz (szczególnie w strefie T, tzn. na skórze czoła i linii pośrodkowej), górna część klatki piersiowej i pleców, barki i ramiona [1, 5]. Charakterystyczna dla obrazu klinicznego trądziku pospolitego jest wielopostaciowość zmian. Klasycznie wykwity chorobowe dzielone są na:

  • pierwotne zmiany niezapalne: mikrozaskórniki, zaskórniki zamknięte, zaskórniki otwarte, 
  • wtórne zmiany zapalne: grudki, krosty, guzki, ropnie, przetoki, 
  • zmiany pozapalne i blizny.

Mikrozaskórniki, pod wpływem nadmiernego rogowacenia wewnątrzmieszkowego, przekształcają się w zaskórniki otwarte lub zamknięte. Zaskórniki zamknięte powstają, gdy w miarę rogowacenia wewnątrz mieszka jego ujście zostaje szczelnie zamknięte. Zaskórniki otwarte z reguły powstają z zaskórników zamkniętych, w momencie gdy tworzący się czop rozwiera ujście mieszka, a na jego szczycie pojawia się obwodowa część zaskórnika o ciemnym zabarwieniu uwarunkowanym obecnością melaniny oraz utlenianiem keratyny.
Wszystkie wykwity pierwotne, w tym mikrozaskórniki, w zależności od stopnia nasilenia mechanizmów obronnych organizmu pacjenta, mogą rozwinąć klinicznie widoczny stan zapalny. Wtórne zmiany zapalne, pod postacią grudek i krost, powstają wskutek zniszczenia nabłonka mieszków włosowych i wytworzenia odczynu zapalnego w skórze właściwej. Guzki tworzą się w konsekwencji długotrwałego miejscowego stanu zapalnego głębszych warstw skóry, często sprowokowanych przez przetrwałe fragmenty włosów, niemogące się przebić na powierzchnię skóry. Ropnie organizują się wtórnie do zgrupowanych grudek, krost i guzków, zawierają i uwalniają wydzielinę z ropy, krwi i łoju, goją się z wytworzeniem strupów, mogą pozostawiać blizny. Przetoki lokalizują się najczęściej w okolicy nosowo-wargowej, grzbietu nosa, żuchwy i szyi, przyjmując postać ropni z ujściami drążącymi do powierzchni skóry [1, 5, 24].
Ze względu na dużą różnorodność obrazu klinicznego choroby – począwszy od kilku widocznych zaskórników, aż do tworzenia się na skórze rozległych zmian ropnych i przetok – wyróżnia się wiele rodzajów trądziku. Klinicznie dla trądziku pospolitego charakterystyczne jest występowanie:

  • stadium powstawania zaskórników – trądzik zaskórnikowy,
  • tworzenia się grudek i krost – trądzik grudkowo-krostkowy,
  • trądzik skupiony.

Choć w większości przypadków choroba ma przebieg przewlekły, aczkolwiek łagodny, może pozostawiać trwałe następstwa, najczęściej w postaci bliznowacenia lub przebarwień pozapalnych (ryc. 6) [1]. 

Ryc. 6. Czynniki ryzyka powstawania blizn potrądzikowych


Leczenie

Leczenie trądziku polega na usunięciu wykwitów chorobowych bądź złagodzeniu ich objawów, a także zapobieganiu powstawania trwałych następstw, głównie w postaci bliznowacenia. Proces leczenia jest trudny, gdyż wymaga cierpliwości w osiągnięciu zadowalającego efektu oraz współpracy pacjenta (tab. 1–3) [6, 55]. 
W leczeniu miejscowym wykorzystuje się różnego rodzaju środki: przeciwłojotokowe, komedolityczne, przeciwbakteryjne oraz przeciwzapalne.
Preparaty do stosowania miejscowego o działaniu przeciwłojotokowym reprezentowane są przez grupę lotionów, emulsji, zmywaczy oraz roztworów zawierających alkohol z dodatkiem 1-procentowego tymolu, mentolu lub 2–3-procentowego roztworu alkoholowego kwasu salicylowego. W większości spełniają funkcję pomocniczą.
Do środków o działaniu komedolitycznym zalicza się: retinoidy, nadtlenek benzoilu, kwas azelainowy, α-hydroksykwasy, kwas salicylowy [6, 56, 57].

  • Retinoidy miejscowe zostaną dokładnie omówione poniżej, razem z ogólnie stosowanymi pochodnymi witaminy A. 
  • Nadtlenek benzoilu jest związkiem utleniającym o działaniu komedolitycznym, keratolitycznym, przeciwzapalnym i przeciwbakteryjnym. Wskazaniem jest trądzik zaskórnikowy oraz grudkowo-krostkowy. Preparat może stanowić uzupełnienie innej metody leczenia. Zwykle stosuje się preparaty 5- i 10-procentowe [58].
  • Kwas azelainowy jest preparatem o działaniu komedolitycznym, a także słabym przeciwbakteryjnym. Zalecany jest w trądziku zaskórnikowym o małym lub średnim nasileniu [6, 9].

Preparaty zawierające α-hydroksykwasy stosuje się w łagodnych i średnich postaciach trądziku pospolitego. W preparatach do użytku domowego stężenia kwasów są małe (średnio do 15%), większe przyjmuje się w gabinetach kosmetycznych i dermatologicznych. Uważa się, że najbardziej skuteczne i mające niewiele działań niepożądanych są stężenia 35–50% [6].

  • Kwas salicylowy stosowany jest w leczeniu trądziku z uwagi na jego działanie komedolityczne i keratolityczne, przeciwzapalne oraz odkażające. Najczęstsze są stężenia 0,5–3% w 50-procentowym alkoholu etylowym lub 20–30-procentowym izopropanolowym. Wpływ leku polega na blokowaniu cyklooksygenaz. Nie jest wskazany u osób uczulonych na salicylany. Wśród preparatów używanych miejscowo o działaniu przeciwbakteryjnym wyróżnia się m.in.: erytromycynę, klindamycynę, a także wcześniej wymieniane: nadtlenek benzoilu oraz kwas azelainowy [5, 6, 9].
  • Erytromycyna jest antybiotykiem makrolidowym, zawierającym 16-członowy pierścień laktonowy. Ma działanie bakteriostatyczne. Używana miejscowo może wywołać działania niepożądane w postaci zaczerwienienia, świądu i nadmiernego wysuszenia skóry.
  • Klindamycyna jest antybiotykiem z grupy linkozamidów, fluoropochodną linkomycyny o działaniu bakteriostatycznym. Wykazuje oporność krzyżową z makrolidami. Miejscowo może powodować zaczerwienienie, świąd, łuszczenie skóry. Dobrze tolerowane i skuteczne jest połączenie klindamycyny i nadtlenku benzoilu. 
Tab. 1. Leczenie miejscowe trądziku
SUBSTANCJA CZYNNA MECHANIZM DZIAŁANIA
RETINOIDY ZEWNĘTRZNE
  • normalizacja keratynizacji i działanie keratolityczne
  • opróżnianie ujść mieszków włosowych z mas rogowo-łojowych (działanie komedolityczne)
  • hamowanie powstawania mikrozaskórników
  • ewakuacja łoju
  • zmniejszenie nasilenia reakcji zapalnej
  • właściwości przeciwzapalne (supresja ekspresji TLRs oraz produkcji niektórych cytokin, a także wpływ na migrację limfocytów T CD4+ i CD8+)
  • zwiększenie penetracji innych preparatów stosowanych w terapii miejscowej trądziku pospolitego (antybiotyki, nadtlenek benzoilu)
NADTLENEK BENZOILU
  • działanie przeciwbakteryjne (P. acnes i Staphylococcus sp.)
  • brak powstawania lekooporności
  • właściwości komedo- i keratolityczne
KWAS AZELAINOWY
  • hamowanie melanogenezy (działanie odbarwiające, leczenie przebarwień)
  • działanie przeciwzapalne
  • właściwości przeciwbakteryjne (P. acnes i Staphylococcus epidermidis)
  • słabe działanie keratolityczne
  • zmniejszenie łojotoku (hamowanie 5α-reduktazy, co ogranicza konwersję testosteronu do dihydrotestosteronu)
  • nie wywołuje zjawiska antybiotykooporności
ANTYBIOTYKI MIEJSCOWE
  • zmniejszenie miejscowego stanu zapalnego (hamowanie chemotaksji neutrofilów, uwalniania interleukin)
  • ograniczenie populacji P. acnes w obrębie gruczołów łojowych (zmniejszenie aktywności lipaz bakteryjnych)

W leczeniu miejscowym acne zaleca się stosowanie łączne lub naprzemienne preparatów należących do grup leków o różnym mechanizmie działania. Szczególnie polecane są preparaty złożone, np. nadtlenek benzoilu z adapalenem, nadtlenek benzoliu z klindamycyną. Takie postępowanie podnosi skuteczność leczenia poprzez zwiększenie penetracji leków, nasilenie działania przeciwzapalnego oraz zmniejszenie liczby objawów niepożądanych [5, 6, 9]. 
W terapii ogólnej trądziku wskazane są grupy leków podobne do używanych w leczeniu miejscowym, które charakteryzują się działaniem przeciwłojotokowym, komedolitycznym, przeciwbakteryjnym i przeciwzapalnym.
Przeciwłojotokowe leki do stosowania ogólnego to przede wszystkim leki hormonalne i retinoidy.
Terapia hormonalna u kobiet z objawami trądziku(i innymi cechami androgenizacji) wymaga współpracy dermatologa i ginekologa. Zastosowanie mają tu preparaty antyandrogenne, takie jak: cyproterone acetate w połączeniu z estrogenami lub rzadziej chlormadinone acetate (samodzielnie lub w terapii z estrogenami). Cyproteron, oprócz działania antyandrogennego polegającego na hamowaniu wpływu androgenów na narządy docelowe, wykazuje właściwości antygonadotropowe i gestagenne. Ze względu na tolerancję obecnie poleca się jednak preparaty o niższych dawkach estrogenów w połączeniu z drospirenonem, który ma delikatne działanie moczopędne. Preparatów hormonalnych nie stosuje się nigdy w monoterapii, ale ich działanie antyandrogenne można wykorzystać jako działanie addytywne w przypadku zalecania antykoncepcji u pacjentek z włączonym retinoidem ogólnym (izotretinoiną) [5, 6, 9, 56]. 
Do leczenia trądziku próbowano także wykorzystywać spironolakton – lek przeciwnadciśnieniowy o wtórnym działaniu antyandrogennym (blokuje receptory androgenowe i hamuje aktywność 5 α-reduktazy). Obecnie jednak się go nie zaleca. A jeżeli jest stosowany, to nigdy w monoterapii i zawsze z zastosowaniem antykoncepcji u pacjentek z acne [58]. 

Tab. 2. Leczenie ogólne trądziku
LEKI STOSOWANE W TERAPII DOUSTNEJ TRĄDZIKU POSPOLITEGO MECHANIZM DZIAŁANIA
RETINOIDY
  • zmniejszenie wydzielania łoju (redukcja proliferacji, różnicowania i aktywności sebocytów)
  • hamowanie syntezy lipidów w obrębie gruczołów łojowych
  • działanie komedolityczne
  • normalizacja rogowacenia mieszkowego
  • ograniczenie rozwoju stanu zapalnego
  • redukcja liczby P. acnes w obrębie jednostki włosowo-łojowej (modyfikacja 
  • środowiska mieszkowego)
  • działanie przeciwzapalne (oddziaływanie m.in. na chemotaksję, a także właściwości fagocytarne monocytów i neutrofilów, redukcja MMP macierzy)
ANTYBIOTYKI
  • właściwości przeciwbakteryjne (P. acnes,  S. epidermidis)
  • ograniczanie produkcji interleukin i prostaglandyn
  • hamowanie chemotaksji neutrofilów
  • zmniejszona produkcja lipaz bakteryjnych, zmniejszenie stężenia FFA, powodujących podrażnienia i rozwój stanu zapalnego w obrębie jednostki włosowo-łojowej
LECZENIE HORMONALNE
Tabletki antykoncepcyjne zawierające estrogen i składnik progestagenowy ESTROGENY
 
  • zmniejszona produkcja łoju na poziomie miejscowym i systemowym
  • blokowanie AR w gruczołach łojowych, wpływ na ekspresję genów regulujących produkcję łoju (hamowanie aktywności 5α-reduktazy)
  • zmniejszenie wytwarzania androgenów jajnikowych na skutek zmniejszonego 
  • wydzielania LH i FSH (ujemne sprzężenie zwrotne osi podwzgórze-przysadka)
  • redukcja stężenia wolnego testosteronu na skutek zwiększenia stężenia w surowicy białka wiążącego hormony płciowe (sex hormone binding globulin – SHBG)
SPIRONOLAKTON
  • działanie antyandrogenne, a także antymineralokortykoidowe 
  • kompetycja z dihydrotestosteronem o AR obecne w skórze
  • zwiększenie stężenia SHBG, co skutkuje związaniem wolnego testosteronu
  • zmniejszenie oddziaływania testosteronu na skutek indukcji hydrolaz wątrobowych i zmniejszenie aktywności 5α-reduktazy


Grupa retinoidów obejmuje witaminę A i wszystkie jej pochodne. Już konsensus z 2009 r. dotyczący leczenia trądziku znacznie zmienił podejście do terapii pochodnymi witaminy A: we wszystkich postaciach trądziku (z...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • Roczną prenumeratę kwartalnika "Wiadomości dermatologiczne"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy