Trądzik hormonalny

Wprowadzenie

Trądzik (acne) to zapalna choroba jednostki włosowo-łojowej. W obrazie klinicznym choroby obserwuje się wykwity niezapalne – zaskórniki oraz zapalne – grudki, krostki, nacieki zapalne, a ich dominująca liczba decyduje o postaci choroby, odpowiednio zaskórnikowej, grudkowo-krostkowej, ropowiczej, bliznowcowej [1]. Zgodnie z danymi Global Burden of Disease Study z 2010 r. jest to ósma pod względem częstości występowania dermatoza na świecie, która dotyczy ok. 9% populacji ogólnej [2]. Częstość ta waha się w różnych granicach. W przypadku nastolatków wynosi od 35 do 100%. W okresie przedpokwitaniowym, późnego wieku nastoletniego oraz młodej dorosłości stwierdza się zmniejszoną częstość występowania acne. Wraz z wiekiem obserwuje się tendencję spadkową pod względem liczby zachorowań [3]. Podkreśla się, że oprócz czynników demograficznych na rozwój trądziku wpływają: sposób odżywiania, stosowane leki, warunki pracy zawodowej, zanieczyszczenia powietrza, klimat, czynniki psychospołeczne oraz szeroko rozumiany styl życia [4]. 
Za kluczowe procesy w rozwoju choroby uznaje się nadmierną produkcję łoju przez gruczoły łojowe, nieprawidłową keratynizację w obrębie ujść mieszków włosowo-łojowych, kolonizację gruczołów łojowych przez Cutibacterium acnes oraz stan zapalny. Nadprodukcja łoju w połączeniu ze zmienionym składem wydzieliny sebocytów prowadzi do proliferacji bakterii C. acnes, tworzenia biofilmu i wyindukowania reakcji zapalnej, a także do komedogenezy, czyli formowania zaskórników [5]. 

Hormony a trądzik

Funkcjonowanie jednostek włosowo-łojowych podlega regulacji przez endogenne androgeny, odpowiedzialne głównie za rozwój męskich cech płciowych (andro z greckiego oznacza mężczyznę lub męski). Po raz pierwszy związek hormonów płciowych z trądzikiem opisał w 1941 r. Hamilton, który zaobserwował, że u mężczyzn poddanych kastracji nie występują wykwity trądzikowe [6]. Odpowiedni poziom androgenów jest czynnikiem wyzwalającym acne [7]. 
W obrębie sebocytów znajdują się receptory dla androgenów (androgen receptors – AR) typu jądrowego, indukowane przez ligand, które po aktywacji działają jako czynniki transkrypcyjne. Głównym agonistą AR jest najsilniejszy naturalny androgen, pochodna testosteronu – 5α-dihydrotestosteron (DHT). DHT pod wpływem 5α-reduktazy powstaje z testosteronu lub w wyniku przekształceń biochemicznych z androstendionu, zwłaszcza u kobiet, lub androsteronu, co ma miejsce w okresie życia płodowego [8, 9]. Patogeneza rozwoju trądziku w okresie dzieciństwa została powiązana z rosnącym stężeniem siarczanu dehydroepiandrosteronu w surowicy [10]. Warto podkreślić możliwość syntezy androgenów na drodze alternatywnej, pierwotnie z łożyskowego progesteronu, co wykazano w przypadku zespołów hiperandrogenowych, takich jak cechy wirylizacji lub maskulinizacji u dziewcząt z wrodzonym przerostem nadnerczy lub w trądziku przedpokwitaniowym [11]. Z kolei w przypadku zespołu policystycznych jajników w obrębie osłonki pęcherzyków jajnikowych stwierdza się zwiększoną ekspresję reduktaz 5α i aldo-keto oraz dehydrogenazy retinolu [12]. Do pozostałych zaburzeń związanych z hiperandrogenemią należą hirsutyzm, który dotyczy nawet 80% pacjentów z podwyższonym poziomem androgenów, łysienie o wzorcu androgenowym, insulinooporność, rogowacenie ciemne, guzy jajników lub nadnerczy wydzielające androgeny, zewnątrzpochodna ekspozycja na androgeny, w tym zawarte w żywności, zespół Cushinga, hiperprolaktynemia [10, 13, 14]. Co więcej, w związku z ekspresją dehydrogenazy 17β-hydroksysteroidowej typu 3 w tkance tłuszczowej podskórnej i trzewnej u kobiet istnieje hipoteza, że tkanka ta wykazuje potencjał androgenny, szczególnie u otyłych kobiet [15]. Istotny jest fakt, że u 60–70% kobiet w okresie przedmiesiączkowym dochodzi do zaostrzenia zmian trądzikowych. Podobnie dotyczy to okresu przedmenopauzalnego, ciąży oraz stosowania antykoncepcji opartej na progestagenach, co wynika z faktu względnego wzrostu hormonów o większej aktywności androgennej w stosunku do estradiolu [16].
Wykazano, że aktywacja AR przez androgeny prowadzi do nasilenia fosforylacji kinazy białkowej treoninowo-serynowej mTOR, która funkcjonuje jako katalityczna podjednostka w kompleksie białkowym mTORC1. mTORC1 w związku z aktywacją syntezy białka SREBP-1 (sterol regulatory element-binding protein-1) sprzyja syntezie lipidów [17, 18]. Równocześnie pobudzenie AR wiąże się z przyspieszeniem procesu różnicowania się sebocytów, co wynika z zahamowania szlaku Wnt/β-kateniny i nadmiernej ekspresji genu c-myc. W obrębie dojrzewających sebocytów stwierdza się podwyższone poziomy receptorów aktywowanych proliferatorami peroksysomów (peroxisome proliferator-activated receptors – PPAR) oraz AR [19, 20]. Nagromadzone w obrębie sebocytów lipidy są wydzielane drogą holokrynową do przewodów mieszków włosowo-łojowych [21]. Oprócz bezpośredniej aktywacji AR istnieje inny, równie istotny element w patogenezie trądziku, jakim jest udział insuliny i insulinopodobnego czynnika wzrostu (insulin-like growth factor-1 – IGF-1). Ich działanie opiera się na pobudzeniu ścieżki sygnałowej kinazy 3-fosfatydyloinozytolu i kinazy białkowej AKT (PI3K-AKT) i w konsekwencji na regulacji aktywności czynników transkrypcyjnych FoxO1, a także na aktywacji szlaku MAPK i NF-kB, co sumarycznie prowadzi do nasilenia lipidogenezy i stanu zapalnego w obrębie sebocytów [4]. 

 

TAB. 1. Najczęstsze zaburzenia związane z występowaniem zmian trądzikowych wraz z zalecanymi badaniami diagnostycznymi

Choroba	Zalecane badania diagnostyczne
Wrodzony przerost nadnerczy	stężenia: 17-hydroksyprogesteronu, Δ4-androstendionu, kortyzolu  test obciążenia kortykotropiną
Zespół policystycznych jajników	stężenia: testosteronu, SHBG (białka wiążącego hormony płciowe), androstendionu, dehydroepiandrosteronu (DHEA-S), hormonu luteinizującego (LH), hormonu folikulotropowego (FSH) ultrasonografia doustny test obciążenia glukozą (OGTT) konieczne jest wykluczenie innych zaburzeń hormonalnych: zespołu Cushinga, chorób tarczycy, wrodzonego przerostu nadnerczy (WPN), hiperprolaktynemii, akromegalii, obecności guzów wydzielających męskie hormony płciowe
Hirsutyzm	stężenia hormonów (m.in. testosteronu, androgenów) jeżeli stężenia androgenów są podwyższone, wskazane jest wykonanie badań obrazowych (USG, TK) oceniających jajniki i nadnercza pod kątem obecności guza lub torbieli w niektórych przypadkach konieczne jest poszerzenie diagnostyki z wykorzystaniem testów hormonalnych, np. testu z deksametazonem
Łysienie androgenowe	trichoskopia z wyboru Do rozważenia: poziom: tyreotropiny (TSH), prolaktyny (PRL) stężenia: ferrytyny, żelaza, OB, CRP, kreatyniny, aminotransferaz, albumin, przeciwciał ANA  test VRDL RPR morfologia krwi w przypadkach wątpliwych biopsja skóry głowy
Insulinooporność	hiperinsulinemiczna euglikemiczna klamra metaboliczna (złoty standard diagnostyczny) iloraz stężenia insuliny (w IU/ml) do glukozy na czczo (w mg/dl)  wskaźnik HOMA (Homeostasis Model Assessment) = FI (fasting insulin) [IU/ml] x FG (fasting glucose) [mmol/l] /22,5 wskaźnik QUICKI – Quantitative Insulin Sensitivity Check Index [1/(log insuliny na czczo [IU/ml] + log glukozy na czczo [mg/dl]  oznaczenie stężenia insuliny w trakcie doustnego testu obciążenia 75 g glukozy (OGTT 75 g glukozy) średnie stężenia glukozy w OGTT  średnie stężenie insuliny w OGTT  pole pod krzywą = AUC glukozy  pole pod krzywą = AUC insuliny  wskaźnik insulinowrażliwości wg Matsudy
Rogowacenie ciemne	do rozważenia wykonywanie testów w kierunku cukrzycy typu 2, a w przypadku zmian występujących nagle, zwłaszcza u osób po 40. roku życia, diagnostyka w celu wykluczenia towarzyszących zmian nowotworowych
Guzy jajników	markery nowotworowe (antygen nowotworowy 125; α-fetoproteina, podjednostka β ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej; antygen nowotworowy 125, podjednostka β ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej, inhibina; dehydrogenaza mleczanowa, antygen nowotworowy 19-9)  diagnostyka obrazowa ocena histologiczna guza
Guzy nadnerczy	poziom elektrolitów, glikemii na czczo, badania obrazowe  test hamowania wydzielania kortyzolu za pomocą 1 mg deksametazonu (zespół Cushinga)  stężenie frakcjonowanych metoksykatecholamin w moczu dobowym lub w osoczu (guz chromochłonny)  stężenie aldosteronu w osoczu, aktywność reninowa osocza (ARO) lub stężenia reniny (DRC), po wcześniejszej normalizacji stężenia potasu w surowicy (hiperaldosteronizm pierwotny) stężenie androgenów (u kobiet siarczan dehydroepiandrosteronu, 17(OH)-progesteron i testosteron całkowity; u mężczyzn estradiol)
Zespół Cushinga	poziom elektrolitów, glukozy, lipidów morfologia badania hormonalne układu podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowego: oznaczenie rytmu dobowego wydzielania kortyzolu, wydzielanie wolnego kortyzolu w moczu, test hamowania wydzielania kortyzolu za pomocą deksametazonu, stężenie ACTH, test stymulacyjny z CRH, oznaczenie reaktywności nadnerczy na nietypowe bodźce badania obrazowe (TK, MR nadnerczy)
Hiperprolaktynemia	wykluczenie ciąży poziom hormonu tyreotropowego (TSH) w celu wykluczenia niedoczynności tarczycy parametry nerkowe w celu wykluczenia niewydolności wątroby parametry wątrobowe w celu wykluczenia niewydolności nerek ocena wydzielania prolaktyny po podaniu metoklopramidu kilkakrotne oznaczenie stężenia prolaktyny badania obrazowe pod kątem gruczolaka przysadki (MR)

 

Do nie mniej istotnych czynników kontrolujących pracę komórek gruczołów łojowych należą: kortykoliberyna/ hormon uwalniający kortykotropinę (corticotropin-releasing hormone – CRH), α-melanotropina/ hormon melanotropowy (α-melanocyte-stimulatinghormone – α-MSH), histamina, retinoidy, witamina D oraz substancja P, posiadająca dodatkowo potencjał immunomodulujący [4]. Należy podkreślić, że aktywacja AR oprócz opisanego powyżej wpływu na sebocyty może się wiązać z innym elementem patogenezy trądziku, jakim jest zaburzenie rogowacenia ujść jednostek włosowo-łojowych. Jednakże mechanizm stymulowanej androgenami hiperkeratozy jest niejasny, najprawdopodobniej ma charakter pośredni i wynika z wpływu na fibroblasty skóry [22]. Ponadto AR poza oczywistym wpływem genomowym wywiera efekty pozagenomowe, co wynika z translokacji receptorów do mitochondriów, którą nasila stres oksydacyjny [23].
Borrel i wsp. opisali zależność pomiędzy hormonami stresu, katecholaminami oraz trądzikiem. Wykazali, że ekspozycja szczepów C. acnes na epinefrynę i norepinefrynę nasila tworzenie biofilmu bakteryjnego. Ponadto w przypadku sebocytów pod wpływem katecholamin dochodziło do stymulacji lipidogenezy. Uzyskane wyniki potwierdzają dodatnią korelację pomiędzy stresem i nasileniem zmian trądzikowych. Istnieje jednak konieczność przeprowadzenia dalszych badań ukierunkowanych na poznanie związku pomiędzy katecholaminami, androgenami i rozwojem stanu zapalnego w acne [24].
Kluczową rolę w rozwoju trądziku wydaje się odgrywać prolaktyna, która wykazuje ekspresję w skórze oraz w mieszkach włosowo-łojowych. Od wielu lat znany był związek pomiędzy hiperprolaktynemią, trądzikiem i łojotokiem. Wynika to z faktu, że hormon ten może bezpośrednio stymulować proliferację sebocytów w sposób auto-/parakrynny. Co więcej, prolaktyna pośrednio wpływa na funkcję gruczołów łojowych poprzez modulację metabolizmu androgenów [25]. W przypadku estrogenów nie wykazano ich dokładnego wpływu na rozwój zmian trądzikowych. Przypuszcza się, że hormony te wykazują działanie antyandrogenne i hamujące produkcję łoju, co przekłada się na działanie antytrądzikowe [26]. 
Na ryc. 1 przedstawiono czynniki regulujące pracę jednostki włosowo-łojowej oraz sebocytu z uwzględnieniem receptorów i czynników aktywujących.