Dołącz do czytelników
Brak wyników

Wiadomości dermatologiczne

24 września 2021

NR 11 (Wrzesień 2021)

Trądzik hormonalny

0 23

Trądzik (acne) to zapalna choroba jednostki włosowo-łojowej. Zgodnie z danymi Global Burden of Disease Study z 2010 r. jest to ósma pod względem częstości występowania dermatoza na świecie, która dotyczy ok. 9% populacji ogólnej. Za kluczowe procesy w rozwoju choroby uznaje się nadmierną produkcję łoju przez gruczoły łojowe, nieprawidłową keratynizację w obrębie ujść mieszków włosowo-łojowych, kolonizację gruczołów łojowych przez Cutibacterium acnes oraz stan zapalny. Funkcjonowanie jednostek włosowo-łojowych podlega regulacji przez endogenne androgeny. W obrębie sebocytów znajdują się receptory dla androgenów, których głównym agonistą jest najsilniejszy naturalny androgen, pochodna testosteronu – 5α-dihydrotestosteron. Aktywacja AR prowadzi do łojotoku i przerostu gruczołów łojowych, tworzenia biofilmu bakteryjnego, miejscowej reakcji zapalnej. W przypadku trądziku hormonalnego niewątpliwie najistotniejszą rolę odgrywa leczenie choroby podstawowej, leżącej u podłoża zmian trądzikowych. Terapia trądziku hormonalnego musi być odpowiednio dostosowana, w zależności od wieku pacjenta, postaci choroby, nasilenia wykwitów, potencjału prokreacyjnego i preferencji chorego. Konieczne jest wdrożenie zaleceń pielęgnacyjnych uwzględniających regularne stosowanie preparatów oczyszczających i nawilżających. Pacjent powinien być poinformowany o stosowaniu fotoprotekcji i modyfikacji stylu życia, szczególnie w aspekcie diety i utrzymania masy ciała, ilości snu, zaprzestania palenia tytoniu, ograniczenia narażenia na sytuacje stresogenne.

Wprowadzenie

Trądzik (acne) to zapalna choroba jednostki włosowo-łojowej. W obrazie klinicznym choroby obserwuje się wykwity niezapalne – zaskórniki oraz zapalne – grudki, krostki, nacieki zapalne, a ich dominująca liczba decyduje o postaci choroby, odpowiednio zaskórnikowej, grudkowo-krostkowej, ropowiczej, bliznowcowej [1]. Zgodnie z danymi Global Burden of Disease Study z 2010 r. jest to ósma pod względem częstości występowania dermatoza na świecie, która dotyczy ok. 9% populacji ogólnej [2]. Częstość ta waha się w różnych granicach. W przypadku nastolatków wynosi od 35 do 100%. W okresie przedpokwitaniowym, późnego wieku nastoletniego oraz młodej dorosłości stwierdza się zmniejszoną częstość występowania acne. Wraz z wiekiem obserwuje się tendencję spadkową pod względem liczby zachorowań [3]. Podkreśla się, że oprócz czynników demograficznych na rozwój trądziku wpływają: sposób odżywiania, stosowane leki, warunki pracy zawodowej, zanieczyszczenia powietrza, klimat, czynniki psychospołeczne oraz szeroko rozumiany styl życia [4]. 
Za kluczowe procesy w rozwoju choroby uznaje się nadmierną produkcję łoju przez gruczoły łojowe, nieprawidłową keratynizację w obrębie ujść mieszków włosowo-łojowych, kolonizację gruczołów łojowych przez Cutibacterium acnes oraz stan zapalny. Nadprodukcja łoju w połączeniu ze zmienionym składem wydzieliny sebocytów prowadzi do proliferacji bakterii C. acnes, tworzenia biofilmu i wyindukowania reakcji zapalnej, a także do komedogenezy, czyli formowania zaskórników [5]. 

POLECAMY

Hormony a trądzik

Funkcjonowanie jednostek włosowo-łojowych podlega regulacji przez endogenne androgeny, odpowiedzialne głównie za rozwój męskich cech płciowych (andro z greckiego oznacza mężczyznę lub męski). Po raz pierwszy związek hormonów płciowych z trądzikiem opisał w 1941 r. Hamilton, który zaobserwował, że u mężczyzn poddanych kastracji nie występują wykwity trądzikowe [6]. Odpowiedni poziom androgenów jest czynnikiem wyzwalającym acne [7]. 
W obrębie sebocytów znajdują się receptory dla androgenów (androgen receptors – AR) typu jądrowego, indukowane przez ligand, które po aktywacji działają jako czynniki transkrypcyjne. Głównym agonistą AR jest najsilniejszy naturalny androgen, pochodna testosteronu – 5α-dihydrotestosteron (DHT). DHT pod wpływem 5α-reduktazy powstaje z testosteronu lub w wyniku przekształceń biochemicznych z androstendionu, zwłaszcza u kobiet, lub androsteronu, co ma miejsce w okresie życia płodowego [8, 9]. Patogeneza rozwoju trądziku w okresie dzieciństwa została powiązana z rosnącym stężeniem siarczanu dehydroepiandrosteronu w surowicy [10]. Warto podkreślić możliwość syntezy androgenów na drodze alternatywnej, pierwotnie z łożyskowego progesteronu, co wykazano w przypadku zespołów hiperandrogenowych, takich jak cechy wirylizacji lub maskulinizacji u dziewcząt z wrodzonym przerostem nadnerczy lub w trądziku przedpokwitaniowym [11]. Z kolei w przypadku zespołu policystycznych jajników w obrębie osłonki pęcherzyków jajnikowych stwierdza się zwiększoną ekspresję reduktaz 5α i aldo-keto oraz dehydrogenazy retinolu [12]. Do pozostałych zaburzeń związanych z hiperandrogenemią należą hirsutyzm, który dotyczy nawet 80% pacjentów z podwyższonym poziomem androgenów, łysienie o wzorcu androgenowym, insulinooporność, rogowacenie ciemne, guzy jajników lub nadnerczy wydzielające androgeny, zewnątrzpochodna ekspozycja na androgeny, w tym zawarte w żywności, zespół Cushinga, hiperprolaktynemia [10, 13, 14]. Co więcej, w związku z ekspresją dehydrogenazy 17β-hydroksysteroidowej typu 3 w tkance tłuszczowej podskórnej i trzewnej u kobiet istnieje hipoteza, że tkanka ta wykazuje potencjał androgenny, szczególnie u otyłych kobiet [15]. Istotny jest fakt, że u 60–70% kobiet w okresie przedmiesiączkowym dochodzi do zaostrzenia zmian trądzikowych. Podobnie dotyczy to okresu przedmenopauzalnego, ciąży oraz stosowania antykoncepcji opartej na progestagenach, co wynika z faktu względnego wzrostu hormonów o większej aktywności androgennej w stosunku do estradiolu [16].
Wykazano, że aktywacja AR przez androgeny prowadzi do nasilenia fosforylacji kinazy białkowej treoninowo-serynowej mTOR, która funkcjonuje jako katalityczna podjednostka w kompleksie białkowym mTORC1. mTORC1 w związku z aktywacją syntezy białka SREBP-1 (sterol regulatory element-binding protein-1) sprzyja syntezie lipidów [17, 18]. Równocześnie pobudzenie AR wiąże się z przyspieszeniem procesu różnicowania się sebocytów, co wynika z zahamowania szlaku Wnt/β-kateniny i nadmiernej ekspresji genu c-myc. W obrębie dojrzewających sebocytów stwierdza się podwyższone poziomy receptorów aktywowanych proliferatorami peroksysomów (peroxisome proliferator-activated receptors – PPAR) oraz AR [19, 20]. Nagromadzone w obrębie sebocytów lipidy są wydzielane drogą holokrynową do przewodów mieszków włosowo-łojowych [21]. Oprócz bezpośredniej aktywacji AR istnieje inny, równie istotny element w patogenezie trądziku, jakim jest udział insuliny i insulinopodobnego czynnika wzrostu (insulin-like growth factor-1 – IGF-1). Ich działanie opiera się na pobudzeniu ścieżki sygnałowej kinazy 3-fosfatydyloinozytolu i kinazy białkowej AKT (PI3K-AKT) i w konsekwencji na regulacji aktywności czynników transkrypcyjnych FoxO1, a także na aktywacji szlaku MAPK i NF-kB, co sumarycznie prowadzi do nasilenia lipidogenezy i stanu zapalnego w obrębie sebocytów [4]. 

 

TAB. 1. Najczęstsze zaburzenia związane z występowaniem zmian trądzikowych wraz z zalecanymi badaniami diagnostycznymi

Choroba

Zalecane badania diagnostyczne

Wrodzony przerost nadnerczy

  • stężenia: 17-hydroksyprogesteronu, Δ4-androstendionu, kortyzolu 
  • test obciążenia kortykotropiną

Zespół policystycznych jajników

  • stężenia: testosteronu, SHBG (białka wiążącego hormony płciowe), androstendionu, dehydroepiandrosteronu (DHEA-S), hormonu luteinizującego (LH), hormonu folikulotropowego (FSH)
  • ultrasonografia
  • doustny test obciążenia glukozą (OGTT)
  • konieczne jest wykluczenie innych zaburzeń hormonalnych: zespołu Cushinga, chorób tarczycy, wrodzonego przerostu nadnerczy (WPN), hiperprolaktynemii, akromegalii, obecności guzów wydzielających męskie hormony płciowe

Hirsutyzm

  • stężenia hormonów (m.in. testosteronu, androgenów)
  • jeżeli stężenia androgenów są podwyższone, wskazane jest wykonanie badań obrazowych (USG, TK) oceniających jajniki i nadnercza pod kątem obecności guza lub torbieli
  • w niektórych przypadkach konieczne jest poszerzenie diagnostyki z wykorzystaniem testów hormonalnych, np. testu z deksametazonem

Łysienie androgenowe

  • trichoskopia z wyboru

Do rozważenia:

  • poziom: tyreotropiny (TSH), prolaktyny (PRL)
  • stężenia: ferrytyny, żelaza, OB, CRP, kreatyniny, aminotransferaz, albumin, przeciwciał ANA 
  • test VRDL RPR
  • morfologia krwi
  • w przypadkach wątpliwych biopsja skóry głowy

Insulinooporność

  • hiperinsulinemiczna euglikemiczna klamra metaboliczna (złoty standard diagnostyczny)
  • iloraz stężenia insuliny (w IU/ml) do glukozy na czczo (w mg/dl) 
  • wskaźnik HOMA (Homeostasis Model Assessment) = FI (fasting insulin) [IU/ml] x FG (fasting glucose) [mmol/l] /22,5
  • wskaźnik QUICKI – Quantitative Insulin Sensitivity Check Index [1/(log insuliny na czczo [IU/ml] + log glukozy na czczo [mg/dl] 
  • oznaczenie stężenia insuliny w trakcie doustnego testu obciążenia 75 g glukozy (OGTT 75 g glukozy)
  • średnie stężenia glukozy w OGTT 
  • średnie stężenie insuliny w OGTT 
  • pole pod krzywą = AUC glukozy 
  • pole pod krzywą = AUC insuliny 
  • wskaźnik insulinowrażliwości wg Matsudy

Rogowacenie ciemne

  • do rozważenia wykonywanie testów w kierunku cukrzycy typu 2, a w przypadku zmian występujących nagle, zwłaszcza u osób po 40. roku życia, diagnostyka w celu wykluczenia towarzyszących zmian nowotworowych

Guzy jajników

  • markery nowotworowe (antygen nowotworowy 125; α-fetoproteina, podjednostka β ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej; antygen nowotworowy 125, podjednostka β ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej, inhibina; dehydrogenaza mleczanowa, antygen nowotworowy 19-9) 
  • diagnostyka obrazowa
  • ocena histologiczna guza

Guzy nadnerczy

  • poziom elektrolitów, glikemii na czczo, badania obrazowe 
  • test hamowania wydzielania kortyzolu za pomocą 1 mg deksametazonu (zespół Cushinga) 
  • stężenie frakcjonowanych metoksykatecholamin w moczu dobowym lub w osoczu (guz chromochłonny) 
  • stężenie aldosteronu w osoczu, aktywność reninowa osocza (ARO) lub stężenia reniny (DRC), po wcześniejszej normalizacji stężenia potasu w surowicy (hiperaldosteronizm pierwotny)
  • stężenie androgenów (u kobiet siarczan dehydroepiandrosteronu, 17(OH)-progesteron i testosteron całkowity; u mężczyzn estradiol)

Zespół Cushinga

  • poziom elektrolitów, glukozy, lipidów
  • morfologia
  • badania hormonalne układu podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowego: oznaczenie rytmu dobowego wydzielania kortyzolu, wydzielanie wolnego kortyzolu w moczu, test hamowania wydzielania kortyzolu za pomocą deksametazonu, stężenie ACTH, test stymulacyjny z CRH, oznaczenie reaktywności nadnerczy na nietypowe bodźce
  • badania obrazowe (TK, MR nadnerczy)

Hiperprolaktynemia

  • wykluczenie ciąży
  • poziom hormonu tyreotropowego (TSH) w celu wykluczenia niedoczynności tarczycy
  • parametry nerkowe w celu wykluczenia niewydolności wątroby
  • parametry wątrobowe w celu wykluczenia niewydolności nerek
  • ocena wydzielania prolaktyny po podaniu metoklopramidu
  • kilkakrotne oznaczenie stężenia prolaktyny
  • badania obrazowe pod kątem gruczolaka przysadki (MR) 

 


Do nie mniej istotnych czynników kontrolujących pracę komórek gruczołów łojowych należą: kortykoliberyna/ hormon uwalniający kortykotropinę (corticotropin-releasing hormone – CRH), α-melanotropina/ hormon melanotropowy (α-melanocyte-stimulatinghormone – α-MSH), histamina, retinoidy, witamina D oraz substancja P, posiadająca dodatkowo potencjał immunomodulujący [4]. Należy podkreślić, że aktywacja AR oprócz opisanego powyżej wpływu na sebocyty może się wiązać z innym elementem patogenezy trądziku, jakim jest zaburzenie rogowacenia ujść jednostek włosowo-łojowych. Jednakże mechanizm stymulowanej androgenami hiperkeratozy jest niejasny, najprawdopodobniej ma charakter pośredni i wynika z wpływu na fibroblasty skóry [22]. Ponadto AR poza oczywistym wpływem genomowym wywiera efekty pozagenomowe, co wynika z translokacji receptorów do mitochondriów, którą nasila stres oksydacyjny [23].
Borrel i wsp. opisali zależność pomiędzy hormonami stresu, katecholaminami oraz trądzikiem. Wykazali, że ekspozycja szczepów C. acnes na epinefrynę i norepinefrynę nasila tworzenie biofilmu bakteryjnego. Ponadto w przypadku sebocytów pod wpływem katecholamin dochodziło do stymulacji lipidogenezy. Uzyskane wyniki potwierdzają dodatnią korelację pomiędzy stresem i nasileniem zmian trądzikowych. Istnieje jednak konieczność przeprowadzenia dalszych badań ukierunkowanych na poznanie związku pomiędzy katecholaminami, androgenami i rozwojem stanu zapalnego w acne [24].
Kluczową rolę w rozwoju trądziku wydaje się odgrywać prolaktyna, która wykazuje ekspresję w skórze oraz w mieszkach włosowo-łojowych. Od wielu lat znany był związek pomiędzy hiperprolaktynemią, trądzikiem i łojotokiem. Wynika to z faktu, że hormon ten może bezpośrednio stymulować proliferację sebocytów w sposób auto-/parakrynny. Co więcej, prolaktyna pośrednio wpływa na funkcję gruczołów łojowych poprzez modulację metabolizmu androgenów [25]. W przypadku estrogenów nie wykazano ich dokładnego wpływu na rozwój zmian trądzikowych. Przypuszcza się, że hormony te wykazują działanie antyandrogenne i hamujące produkcję łoju, co przekłada się na działanie antytrądzikowe [26]. 
Na ryc. 1 przedstawiono czynniki regulujące pracę jednostki włosowo-łojowej oraz sebocytu z uwzględnieniem receptorów i czynników aktywujących.

 

 

 

 

 

 

Ryc. 1. Czynniki regulujące pracę jednostki włosowo-łojowej oraz sebocytu z uwzględnieniem receptorów błonowych i jądrowych oraz czynników aktywujących. Objaśnienie skrótów: AR – receptor androgenowy, CRH-R – receptor kortykoliberynowy, ER – receptor estrogenowy, IGF-R – receptor dla insulinopodobnego czynnika wzrostu 1, MC-R – rec...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • Roczną prenumeratę kwartalnika "Wiadomości dermatologiczne"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy