Dołącz do czytelników
Brak wyników

Wiadomości dermatologiczne

23 marca 2020

NR 6 (Marzec 2020)

Risankizumab jako skuteczna i długodziałająca opcja terapeutyczna w leczeniu łuszczycy

96

Łuszczyca jest przewlekłą autoimmunologiczną chorobą zapalną skóry, która dotyka ok. 2% ludzi na świecie. Za powstanie charakterystycznych zmian łuszczycowych odpowiadają liczne czynniki genetyczne, immunologiczne oraz środowiskowe. Patomechanizm powstawania zmian łuszczycowych jest bardzo złożony. Szczególną rolę w rozwoju łuszczycy odgrywa interleukina (IL) 23 biorąca udział w odpowiedziach zapalnych i immunologicznych. W ostatnich latach nastąpił ogromny postęp w terapii łuszczycy, a wprowadzenie leczenia biologicznego wręcz zrewolucjonizowało terapię tej choroby. W przypadku nieskuteczności klasycznego leczenia miejscowego terapie biologiczne są koniecznością w umiarkowanej i ciężkiej łuszczycy. Nieleczona lub źle leczona łuszczyca może doprowadzić nie tylko do znacznego pogorszenia się stanu skóry, ale równie do zaostrzenia procesów zapalnych stawów i innych chorób towarzyszących. Niestety, część pacjentów z łuszczycą oporna jest na powszechnie dostępne terapie biologiczne. Ostatnie badania wykazały, że szlak IL-23 i IL-17 odgrywa istotną rolę w patogenezie łuszczycy, dlatego stanowi ważny cel molekularny leków stosowanych w terapii łuszczycy. W lutym 2019 r. amerykańska Agencja Żywności i Leków (Food and Drug Administration – FDA) zarejestrowała przeciwciało monoklonalnie skierowane przeciwko podjednostce p19 IL-23 – risankizumab. Natomiast w kwietniu 2019 r. lek Skyrizi został dopuszczony do obrotu również przez Europejską Agencję Leków (European Medicines Agency – EMA), co sprawiło, że lek ten jest jednocześnie dostępny również w Polsce. Substancja ta charakteryzuje się szybkim początkiem działania, dobrym profilem bezpieczeństwa oraz wysoką skutecznością w terapii pacjentów z rozpoznaniem łagodnej i ciężkiej łuszczycy. Aktualnie prowadzone są badania kliniczne, w których cząsteczka ta badana jest w innych chorobach przebiegających z aktywacją szlaku dla IL-23. W artykule przedstawiono aktualne informacje na temat risankizumabu, jego mechanizmu działania, profilu bezpieczeństwa oraz znaczenia w leczeniu łuszczycy w świetle nowej rejestracji.

Łuszczyca jako istotny problem społeczny

Łuszczyca jest przewlekłą chorobą zapalną o trudnym do przewidzenia przebiegu. Szacuje się, że choroba ta dotyka ok. 2–3% populacji na całym świecie, w równym stopniu kobiet i mężczyzn [1]. Etiologia rozwoju łuszczycy jest bardzo złożona i obejmuje zarówno predyspozycje genetyczne, jak i prowadzony styl życia, obecność urazów fizycznych i infekcji, a także przyjmowane leki i inne czynniki środowiskowe. Pacjenci z łuszczycą mają zwiększoną predyspozycję do rozwoju wielu chorób współistniejących, w tym chorób kardiometabolicznych, przewodu pokarmowego, cukrzycy czy depresji. Dlatego często postuluje się, że łuszczyca jest chorobą ogólnoustrojową, a nie tylko pojedynczą jednostką dermatologiczną. Charakterystyczne objawy łuszczycy obejmują obecne na skórze wykwity mające postać różowoczerwonych grudek pokrytych żółtawą lub srebrzystą łuską. Grudki te mogą często zlewać się ze sobą, obejmując znaczne powierzchnie skóry. Zmiany te są najczęściej umiejscowione w okolicach kolan i łokci, na wyprostnych powierzchniach kończyn, w okolicach krzyżowych oraz na owłosionej skórze głowy. Ponieważ wykwity te często lokalizują się w widocznych, eksponowanych miejscach, pacjenci z łuszczycą mają często poczucie stygmatyzacji. Stanowi to istotny problem psychospołeczny znacząco wpływający na ograniczenie aktywności fizycznej, funkcji poznawczych i jakości życia chorych i ich rodzin [2–4].
Nadmierna proliferacja keratynocytów i ich nieprawidłowe różnicowanie oraz występowanie przewlekłego stanu zapalnego to trzy główne patomechanizmy odpowiadające za rozwój charakterystycznych objawów występujących w łuszczycy [5]. 
Nasilenie łuszczycy określa się na podstawie przedmiotowo stwierdzanej rozległości choroby. W tym celu stosuje się dwa najbardziej popularne wskaźniki – PASI (psoriasis area and severity index) oraz BSA (body surface area). Pierwszy z nich ocenia takie parametry, jak nasilenie rumienia, nacieku, obecność złuszczania w obrębie zmian łuszczycowych oraz ich rozległość. Zakres wartości wskaźnika PASI waha się od 0 (interpretowane jako brak zmian łuszczycowych) do 72 (oznaczające maksymalne nasilenie wykwitów) [6, 7]. Zgodnie z zaleceniami europejskimi i rekomendacją Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego, przypadki łuszczycy, które osiągną wskaźnik PASI powyżej 10 punktów i/lub wartość BSA powyżej 10%, ocenia się jako łuszczycę plackowatą o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim. Niewątpliwie podstawowym celem leczenia jest osiągniecie możliwie jak najdłuższego okresu remisji [8]. W analizie ciężkości choroby ważną rolę odgrywa również kwestionariusz wskaźnika jakości życia zależny od dolegliwości skórnych (dermatology life quality index – DLQI), na podstawie którego ocenia się wpływ dolegliwości skórnych na jakość życia i funkcjonowanie psychospołeczne chorego [9].

Rola IL-23 w patogenezie łuszczycy

W ostatnich latach znacznie wzrosła wiedza dotycząca etiopatogenezy łuszczycy. Powszechnie wiadomo, że za powstawanie charakterystycznych objawów skórnych odpowiada nadmierna liczba podziałów komórkowych w warstwie podstawnej naskórka oraz nieprawidłowy przyspieszony cykl dojrzewania keratynocytów. W efekcie w obrębie zmian łuszczycowych nie obserwuje się prawidłowego różnicowania naskórka. Najczęściej nie występuje warstwa ziarnista, natomiast w obrębie warstwy rogowej obserwowane są komórki zawierające jądro komórkowe [10]. Na skutek przenikania do tych zmienionych miejsc limfocytów T oraz komórek dendrytycznych zdolnych do wydzielania cytokin prozapalnych, w obrębie wykwitów łuszczycowych dochodzi to tworzenia przewlekłego stanu zapalnego. W przebiegu łuszczycy obserwuje się podwyższone wartości cytokin prozapalnych, takich jak interferon alfa (IFN-α), czynnik martwicy nowotworu (tumor necrosis factor alpha – TNF-α) czy interleukiny (m.in. IL-12, IL-23). Interleukina 12 wpływa na rozwój komórek Th1 oraz komórek efektorowych T CD8+. Z kolei IL-23 odpowiada za różnicowanie się komórek prekursorowych CD4+ do komórek Th17 [11, 12]. Ponadto IL-23 wraz z TNF-α odpowiada za proliferację i przeżycie limfocytów Th17, odgrywając istotną rolę w przebiegu wszystkich chorób o podłożu autoimmunologicznym, w tym łuszczycy [13, 14]. Powszechnie uważa się, że IL-23 jest niezbędna do pełnej funkcji zapalnej limfocytów Th17, związanej z wydzieleniem cytokin, w tym IL-17 [15]. Zwiększenie poziomu IL-17 indukuje zapalenie i rozwój łuszczycowych zmian skórnych na skutek przerostu naskórka i proliferacji komórek keratynocytów.
Jak wykazały badania na modelach mysich, podanie podskórne IL-23 powoduje zmiany klinicznie i histopatologicznie zbliżone do tych obserwowanych w przebiegu łuszczycy [16–18]. Z kolei brak IL-23 wiąże się z zahamowaniem rozwoju komórek Th17 już na wczesnym etapie ich aktywacji, co skutkuje zmniejszeniem ilości wytwarzanej przez nie IL-17. Ponadto przy braku IL-23 wykazano redukcję puli limfocytów Th17 również w węzłach chłonnych [19]. 
Coraz więcej uwagi poświęca się osi sygnałowej IL-23/IL-17 jako jednej z głównych przyczyn prowadzącej do charakterystycznych zmian molekularnych, komórkowych i strukturalnych w łuszczycowej skórze [20]. Dlatego IL-23 stała się celem działania przeciwciał (takich jak ustekinumab) stosowanych w leczeniu tej choroby. Ponadto polimorfizmy zarówno IL-23, jak i jej receptora wiążą się ze zwiększoną podatnością na łuszczycę.
Interleukina-23 składa się z dwóch podjednostek p19 i p40, które wiążą się z receptorem IL-23 [21]. Podjednostka p40 receptora jest wspólna dla IL-12 i IL-23, podczas gdy p19 jest charakterystyczna tylko dla IL-23. Zauważono, że zachowanie funkcji IL-12 może być korzystne ze względu na jej istotną rolę w nadzorze immunologicznym [21–23], co dało podwaliny do stworzenia cząsteczki hamującej wybiórczo podjednostkę p40 IL-23. 

Risankizumab

Risankizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym należącym do podklasy pierwszej immunoglobuliny G, który wykazuje szczególne powinowactwo do podjednostki p19 IL-23. Jego działanie polega na zablokowaniu specyficznego wiązania IL-23 z jej receptorem. Tak jak wcześniej opisano, cytokina ta bierze udział w odpowiedziach zapalnych i immunologicznych, dlatego zahamowanie powstawania kompleksu IL-23 – receptor hamuje zależną od IL-23 sygnalizację międzykomórkową i uwalnianie cytokin prozapalnych. Co istotne, risankizumab nie blokuje natomiast działania IL-12, która odgrywa ważną rolę w rozwoju komórek Th1 odpowiadających za obronę komórek gospodarza i supresję zmian [24–31].
Skuteczność risankizumabu często porównywana jest do ustekinumabu, który jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1 wiążącym się z podjednostką p40, wspólną dla cytokin IL-12 i IL-23. Ponieważ istnieją doniesienia, że IL-12 może wykazywać właściwości przeciwzapalne, a także może sprawować nadzór immunologiczny w rozwoju nowotworów, risankizumab może okazać się lepszy od ustekinumabu w leczeniu łuszczycy, szczególnie mając na uwadze długotrwałe stosowanie leku [32, 33]. Selektywne hamowanie IL-23 wydaje się również korzystniejsze pod względem możliwych działań niepożądanych. 
W badaniu I fazy wykazano, że risankizumab może znacząco zmniejszać ekspresję IL-17A, IL-17F, IL-21 i IL-22 [34–36]. Wiadomo, że wiek nie wpływa na farmakokinetykę leku. Dokładny szlak metaboliczny risankizumabu nie został w pełni scharakteryzowany. Przewiduje się, że lek ten ulegnie degradacji do niewielkich peptydów i aminokwasów, aktywując szlaki podobne do endogennej IgG [34, 37], dlatego wpływ zaburzeń nerek i wątroby na farmakokinetykę leku nie jest w pełni poznany. 

Risankizumab – jego miejsce w terapii łuszczycy – ostatnie dane z raportów badań klinicznych

Skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania risankizumabu u pacjentów z łuszczycą od umiarkowanej do ciężkiej zostały potwierdzona w wielu badaniach klinicznych. 
W badaniu I fazy przeprowadzonym w ciągu dwóch lat 2012–2013 objęto 39 pacjentów z łuszczycą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego. Pacjenci otrzymywali przeciwciało w kilku dawkach podawanych dożylnie lub podskórnie (0,01 mg/kg, 0,05 mg/kg, 0,25 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg lub 5 mg/kg risankizumabu dożylnie; 0,25 mg/kg lub 1 mg/kg risankizumabu podskórnie). Poprawę kliniczną zaobserwowano już w 2. tygodniu trwania projektu, a efekt terapeutyczny utrzymywał się do 66 tygodni po zakończeniu leczenia. Oceniano również bezpieczeństwo leczenia tym przeciwciałem. W 12. tygodniu trwania analizy 87% pacjentów osiągnęło PASI 75, natomiast PASI 90 i PASI 100 odpowiednio 58% i 16% chorych. Żaden z tych punktów końcowych nie został osiągnięty w grupie placebo. Z kolei w 24. tygodniu leczenia 71% badanych otrzymujących przeciwciało badane osiągnęło PASI 75, 48% – PASI 90 i aż 29% – PASI 100, w porównaniu do ramienia placebo, gdzie zaledwie 13% pacjentów uzyskało PASI 75, natomiast żaden z chorych nie osiągnął PASI 90 i więcej. Co ciekawe, po 24 tygodniach badania w ramieniu otrzymującym lek badany u 65% stwierdzono występowanie działań niepożądanych i co ciekawe – aż u 88% chorych w ramieniu placebo. Wśród najczęstszych objawów niepożądanych były działania typowe dla terapii biologicznej stosowanej w leczeniu łuszczycy w postaci zakażeń górnych dróg oddechowych, nieżytu nosa i zapaleń gardła. Nie zaobserwowano korelacji między nasileniem działań niepożądanych a dawką stosowanego leku [38]. Badanie to wykazało, wysoką skuteczność oraz dobrą tolerancję risankizumabu w leczeniu łuszczycy o nasileniu od umiarkowanego do cię...

Dalsza część jest dostępna dla użytkowników z wykupionym planem

Przypisy