Łuszczyca jako istotny problem społeczny
Łuszczyca jest przewlekłą chorobą zapalną o trudnym do przewidzenia przebiegu. Szacuje się, że choroba ta dotyka ok. 2–3% populacji na całym świecie, w równym stopniu kobiet i mężczyzn [1]. Etiologia rozwoju łuszczycy jest bardzo złożona i obejmuje zarówno predyspozycje genetyczne, jak i prowadzony styl życia, obecność urazów fizycznych i infekcji, a także przyjmowane leki i inne czynniki środowiskowe. Pacjenci z łuszczycą mają zwiększoną predyspozycję do rozwoju wielu chorób współistniejących, w tym chorób kardiometabolicznych, przewodu pokarmowego, cukrzycy czy depresji. Dlatego często postuluje się, że łuszczyca jest chorobą ogólnoustrojową, a nie tylko pojedynczą jednostką dermatologiczną. Charakterystyczne objawy łuszczycy obejmują obecne na skórze wykwity mające postać różowoczerwonych grudek pokrytych żółtawą lub srebrzystą łuską. Grudki te mogą często zlewać się ze sobą, obejmując znaczne powierzchnie skóry. Zmiany te są najczęściej umiejscowione w okolicach kolan i łokci, na wyprostnych powierzchniach kończyn, w okolicach krzyżowych oraz na owłosionej skórze głowy. Ponieważ wykwity te często lokalizują się w widocznych, eksponowanych miejscach, pacjenci z łuszczycą mają często poczucie stygmatyzacji. Stanowi to istotny problem psychospołeczny znacząco wpływający na ograniczenie aktywności fizycznej, funkcji poznawczych i jakości życia chorych i ich rodzin [2–4].
Nadmierna proliferacja keratynocytów i ich nieprawidłowe różnicowanie oraz występowanie przewlekłego stanu zapalnego to trzy główne patomechanizmy odpowiadające za rozwój charakterystycznych objawów występujących w łuszczycy [5].
Nasilenie łuszczycy określa się na podstawie przedmiotowo stwierdzanej rozległości choroby. W tym celu stosuje się dwa najbardziej popularne wskaźniki – PASI (psoriasis area and severity index) oraz BSA (body surface area). Pierwszy z nich ocenia takie parametry, jak nasilenie rumienia, nacieku, obecność złuszczania w obrębie zmian łuszczycowych oraz ich rozległość. Zakres wartości wskaźnika PASI waha się od 0 (interpretowane jako brak zmian łuszczycowych) do 72 (oznaczające maksymalne nasilenie wykwitów) [6, 7]. Zgodnie z zaleceniami europejskimi i rekomendacją Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego, przypadki łuszczycy, które osiągną wskaźnik PASI powyżej 10 punktów i/lub wartość BSA powyżej 10%, ocenia się jako łuszczycę plackowatą o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim. Niewątpliwie podstawowym celem leczenia jest osiągniecie możliwie jak najdłuższego okresu remisji [8]. W analizie ciężkości choroby ważną rolę odgrywa również kwestionariusz wskaźnika jakości życia zależny od dolegliwości skórnych (dermatology life quality index – DLQI), na podstawie którego ocenia się wpływ dolegliwości skórnych na jakość życia i funkcjonowanie psychospołeczne chorego [9].
POLECAMY
Rola IL-23 w patogenezie łuszczycy
W ostatnich latach znacznie wzrosła wiedza dotycząca etiopatogenezy łuszczycy. Powszechnie wiadomo, że za powstawanie charakterystycznych objawów skórnych odpowiada nadmierna liczba podziałów komórkowych w warstwie podstawnej naskórka oraz nieprawidłowy przyspieszony cykl dojrzewania keratynocytów. W efekcie w obrębie zmian łuszczycowych nie obserwuje się prawidłowego różnicowania naskórka. Najczęściej nie występuje warstwa ziarnista, natomiast w obrębie warstwy rogowej obserwowane są komórki zawierające jądro komórkowe [10]. Na skutek przenikania do tych zmienionych miejsc limfocytów T oraz komórek dendrytycznych zdolnych do wydzielania cytokin prozapalnych, w obrębie wykwitów łuszczycowych dochodzi to tworzenia przewlekłego stanu zapalnego. W przebiegu łuszczycy obserwuje się podwyższone wartości cytokin prozapalnych, takich jak interferon alfa (IFN-α), czynnik martwicy nowotworu (tumor necrosis factor alpha – TNF-α) czy interleukiny (m.in. IL-12, IL-23). Interleukina 12 wpływa na rozwój komórek Th1 oraz komórek efektorowych T CD8+. Z kolei IL-23 odpowiada za różnicowanie się komórek prekursorowych CD4+ do komórek Th17 [11, 12]. Ponadto IL-23 wraz z TNF-α odpowiada za proliferację i przeżycie limfocytów Th17, odgrywając istotną rolę w przebiegu wszystkich chorób o podłożu autoimmunologicznym, w tym łuszczycy [13, 14]. Powszechnie uważa się, że IL-23 jest niezbędna do pełnej funkcji zapalnej limfocytów Th17, związanej z wydzieleniem cytokin, w tym IL-17 [15]. Zwiększenie poziomu IL-17 indukuje zapalenie i rozwój łuszczycowych zmian skórnych na skutek przerostu naskórka i proliferacji komórek keratynocytów.
Jak wykazały badania na modelach mysich, podanie podskórne IL-23 powoduje zmiany klinicznie i histopatologicznie zbliżone do tych obserwowanych w przebiegu łuszczycy [16–18]. Z kolei brak IL-23 wiąże się z zahamowaniem rozwoju komórek Th17 już na wczesnym etapie ich aktywacji, co skutkuje zmniejszeniem ilości wytwarzanej przez nie IL-17. Ponadto przy braku IL-23 wykazano redukcję puli limfocytów Th17 również w węzłach chłonnych [19].
Coraz więcej uwagi poświęca się osi sygnałowej IL-23/IL-17 jako jednej z głównych przyczyn prowadzącej do charakterystycznych zmian molekularnych, komórkowych i strukturalnych w łuszczycowej skórze [20]. Dlatego IL-23 stała się celem działania przeciwciał (takich jak ustekinumab) stosowanych w leczeniu tej choroby. Ponadto polimorfizmy zarówno IL-23, jak i jej receptora wiążą się ze zwiększoną podatnością na łuszczycę.
Interleukina-23 składa się z dwóch podjednostek p19 i p40, które wiążą się z receptorem IL-23 [21]. Podjednostka p40 receptora jest wspólna dla IL-12 i IL-23, podczas gdy p19 jest charakterystyczna tylko dla IL-23. Zauważono, że zachowanie funkcji IL-12 może być korzystne ze względu na jej istotną rolę w nadzorze immunologicznym [21–23], co dało podwaliny do stworzenia cząsteczki hamującej wybiórczo podjednostkę p40 IL-23.
Risankizumab
Risankizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym należącym do podklasy pierwszej immunoglobuliny G, który wykazuje szczególne powinowactwo do podjednostki p19 IL-23. Jego działanie polega na zablokowaniu specyficznego wiązania IL-23 z jej receptorem. Tak jak wcześniej opisano, cytokina ta bierze udział w odpowiedziach zapalnych i immunologicznych, dlatego zahamowanie powstawania kompleksu IL-23 – receptor hamuje zależną od IL-23 sygnalizację międzykomórkową i uwalnianie cytokin prozapalnych. Co istotne, risankizumab nie blokuje natomiast działania IL-12, która odgrywa ważną rolę w rozwoju komórek Th1 odpowiadających za obronę komórek gospodarza i supresję zmian [24–31].
Skuteczność risankizumabu często porównywana jest do ustekinumabu, który jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1 wiążącym się z podjednostką p40, wspólną dla cytokin IL-12 i IL-23. Ponieważ istnieją doniesienia, że IL-12 może wykazywać właściwości przeciwzapalne, a także może sprawować nadzór immunologiczny w rozwoju nowotworów, risankizumab może okazać się lepszy od ustekinumabu w leczeniu łuszczycy, szczególnie mając na uwadze długotrwałe stosowanie leku [32, 33]. Selektywne hamowanie IL-23 wydaje się również korzystniejsze pod względem możliwych działań niepożądanych.
W badaniu I fazy wykazano, że risankizumab może znacząco zmniejszać ekspresję IL-17A, IL-17F, IL-21 i IL-22 [34–36]. Wiadomo, że wiek nie wpływa na farmakokinetykę leku. Dokładny szlak metaboliczny risankizumabu nie został w pełni scharakteryzowany. Przewiduje się, że lek ten ulegnie degradacji do niewielkich peptydów i aminokwasów, aktywując szlaki podobne do endogennej IgG [34, 37], dlatego wpływ zaburzeń nerek i wątroby na farmakokinetykę leku nie jest w pełni poznany.
Risankizumab – jego miejsce w terapii łuszczycy – ostatnie dane z raportów badań klinicznych
Skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania risankizumabu u pacjentów z łuszczycą od umiarkowanej do ciężkiej zostały potwierdzona w wielu badaniach klinicznych.
W badaniu I fazy przeprowadzonym w ciągu dwóch lat 2012–2013 objęto 39 pacjentów z łuszczycą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego. Pacjenci otrzymywali przeciwciało w kilku dawkach podawanych dożylnie lub podskórnie (0,01 mg/kg, 0,05 mg/kg, 0,25 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg lub 5 mg/kg risankizumabu dożylnie; 0,25 mg/kg lub 1 mg/kg risankizumabu podskórnie). Poprawę kliniczną zaobserwowano już w 2. tygodniu trwania projektu, a efekt terapeutyczny utrzymywał się do 66 tygodni po zakończeniu leczenia. Oceniano również bezpieczeństwo leczenia tym przeciwciałem. W 12. tygodniu trwania analizy 87% pacjentów osiągnęło PASI 75, natomiast PASI 90 i PASI 100 odpowiednio 58% i 16% chorych. Żaden z tych punktów końcowych nie został osiągnięty w grupie placebo. Z kolei w 24. tygodniu leczenia 71% badanych otrzymujących przeciwciało badane osiągnęło PASI 75, 48% – PASI 90 i aż 29% – PASI 100, w porównaniu do ramienia placebo, gdzie zaledwie 13% pacjentów uzyskało PASI 75, natomiast żaden z chorych nie osiągnął PASI 90 i więcej. Co ciekawe, po 24 tygodniach badania w ramieniu otrzymującym lek badany u 65% stwierdzono występowanie działań niepożądanych i co ciekawe – aż u 88% chorych w ramieniu placebo. Wśród najczęstszych objawów niepożądanych były działania typowe dla terapii biologicznej stosowanej w leczeniu łuszczycy w postaci zakażeń górnych dróg oddechowych, nieżytu nosa i zapaleń gardła. Nie zaobserwowano korelacji między nasileniem działań niepożądanych a dawką stosowanego leku [38]. Badanie to wykazało, wysoką skuteczność oraz dobrą tolerancję risankizumabu w leczeniu łuszczycy o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego.
W kolejnych badaniach II i III fazy włączono znacznie większą grupę osób. W badaniu przeprowadzonym przez Papp i wsp. [39] porównywano skuteczność risankizumabu z innym przeciwciałem – ustekinumabem w dużym wieloośrodkowym projekcie, w którym wzięło udział 166 pacjentów z łuszczycą, podobnie jak we wcześniejszych protokołach z rozpoznaniem łuszczycy o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego. Uczestnicy badania zostali losowo przydzieleni do grup, w których otrzymywali risankizumab (pojedyncza dawka 18 mg w tygodniu 0. lub 90 mg lub 180 mg w tygodniu 0., 4. i 16.) lub ustekinumab (w dawce 45 mg lub 90 mg, w zależności od masy ciała, w tygodniu 0., 4. i 16.). Założonym pierwszorzędowym punktem końcowym była odpowiedź PASI 90 lub większa osiągnięta w 12. tygodniu badania.
Po 12 tygodniach leczenia w ramieniu otrzymującym risankizumab w dawce 90 mg lub 180 mg PASI 90 i PASI 100 osiągnęło 77% i 45% pacjentów, natomiast w grupie otrzymującej ustekinumab zaledwie odpowiednio 40% i 18% chorych. W grupie leczonych risankizumabem zaobserwowano ponadto redukcję dolegliwości stawowych oraz poprawę stanu płytki paznokciowej. Ponadto efekt leczenia risenkizumabem utrzymywał się nawet do 20. tygodnia po końcowej dawce w 36. tygodniu protokołu. Badanie to wykazało, że risenkizumab jest bardziej skuteczny w leczeniu łuszczycy o nasileniu umiarkowanym i ciężkim w porównaniu z ustekinumabem.
W prowadzonym wieloośrodkowym badaniu III fazy z randomizacją – IMMhance (Risankizumab compared with adalimumab in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis) – 507 pacjentów z łuszczycą umiarkowaną i ciężką losowo przydzielono do ramienia otrzymującego risankizumab w dawce 150 mg podawany podskórnie w tygodniach 0., 4. i następnie co 12 tygodni lub do ramienia z placebo. Ocena skuteczności terapii oceniona w 16. tygodniu badania wykazała, że w grupie pacjentów otrzymujących substancję czynną odpowiedzi w postaci sPGA 0/1 oraz PASI 90 uzyskało odpowiednio 84% i 73% chorych. W grupie z placebo sPGA 0/1 osiągnęło 7% pacjentów, natomiast PASI 90 również 7% chorych [24].
Kolejnym badaniem III fazy, w którym wzięło udział 605 pacjentów z łuszczycą umiarkowaną i ciężką, aktywnym komparatorem risankizumabu był adalimumab, czyli rekombinowane ludzkie przeciwciało monoklonalne skierowane przeciw TNF-α. Chorych losowo przydzielono do grupy otrzymującej risankizumab w dawce 150 mg podawanej podskórnie w chwili rozpoczęcia (tydzień 0.) i 4. tygodniu trwania badania lub do ramienia z iniekcją adalimumabu w dawce 80 mg w tygodniu 0., a następnie 40 mg w 1. tygodniu i dalej co 2 tygodnie przez następnych 15 tygodni. W 16. tygodniu badania PASI 100, 90 i 75 uzyskało 40%, 72% i 90% pacjentów leczonych risankizumabem, w porównaniu z 23%, 47% i 71% pacjentów otrzymujących adalimumab [40].
UltIMMa-1 i UltIMMa-2 były dwoma badaniami III fazy przeprowadzonymi w 2016 r., w których porównano skuteczność risankizumabu do ustekinumabu [41, 42]. W obu tych badaniach pacjenci z łuszczycą plackowatą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej risankizumab w dawce 150 mg, grupy leczonej ustekinumabem lub placebo. Po 16 tygodniach trwania badania pacjenci zrandomizowani do grupy placebo rozpoczęli otrzymywanie risankizumabu w dawce 150 mg s.c.
Wyniki badania UltIMMa-1 [B5, B6] wykazały, że w 16. tygodniu trwania projektu PASI 90 uzyskało 75% badanych w ramieniu z risankizumabem, 42% otrzymujących ustekinumab oraz 5% w grupie placebo, natomiast PASI 100 stwierdzono odpowiednio u 36%, 12% i 0% chorych. Zbliżone wyniki potwierdzające wyższą skuteczność risankizumabu niż placebo i ustekinumabu w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej łuszczycy plackowatej stwierdzono w badaniu UltIMMa-2. Wyniki tych dwóch badań doprowadziły do rejestracji risankizumabu w tym rozpoznaniu.
Risankizumab – profil bezpieczeństwa – dane z raportów badań klinicznych
Ponieważ risankizumab jest nową cząsteczką, która stosunkowo niedawno została zarejestrowana przez FDA i Europejską Agencję Leków (European Medicines Agency – EMA), dane dotyczące profilu bezpieczeństwa tego leku pochodzą głównie z badań klinicznych. W przytaczanym wcześniej badaniu fazy I zdarzenia niepożądane zgłaszano z podobną częstością w grupach leczonych risankizumabem i placebo. U pacjentów otrzymujących lek zgłoszono tylko cztery poważne zdarzenia niepożądane (severe adverse event – SAE), w postaci alkoholowego zapalenia trzustki, udaru niedokrwiennego mózgu, zawału serca oraz zapalenia wielomięśniowego, które nie były związane z leczeniem [38].
W badaniu fazy II, w którym brało udział 166 pacjentów otrzymujących risankizumab w dawkach 18 mg, 90 mg lub ustekinumab, odpowiednio u pięciu pacjentów (12%), sześciu pacjentów (15%) i trzech pacjentów (8%) wystąpiły SAE, w tym dwa raki podstawnokomórkowe i jeden incydent sercowo-naczyniowy. W grupie, u której zastosowano risankizumabu w dawce 180 mg, nie stwierdzono poważnych działań niepożądanych [39].
W badaniu III fazy – IMMhance, w ciągu pierwszych 16 tygodni projektu SAE wystąpiły u 2% pacjentów leczonych risankizumabem i 8% otrzymujących placebo, natomiast po 104 tygodniach odsetek zaraportowanych SAE w obu grupach był zbliżony i wynosił 6% [24].
Częstość działań niepożądanych związanych z otrzymywanym lekiem w badaniach UltIMMa-1 i UltIMMa-2 była zbliżona w ramionach, w których stosowano risankizumabu, ustekinumabu i placebo. Jedynie w grupach pacjentów otrzymujących risankizumab lub ustekinumab nieco częściej raportowano infekcje w porównaniu z ramieniem z placebo [41, 42].
Analizując jednak profil bezpieczeństwa leku na podstawie badań klinicznych, zawsze należy wziąć pod uwagę fakt, że do tego typu projektów kwalifikowani są pacjenci, którzy muszą spełniać kryteria kwalifikacji oraz nie mogą spełniać żadnego kryterium wykluczenia. Oznacza to, że w badaniach klinicznych bierze udział grupa chorych z założenia zdrowsza niż populacja ogólna, dlatego też ryzyko wystąpienia niektórych zdarzeń niepożądanych może być nieco mniejsze niż w grupie stosującej dany preparat poza badaniem.
Podsumowanie
Ze względu na swoją niejednorodność łuszczyca stanowi wielkie wyzwanie dla lekarzy dermatologów. Szczególnie istotne dla pacjentów z rozpoznaniem łuszczycy jest utrzymanie jak najdłuższego czasu remisji choroby, co często wymaga leczenia do końca życia. Nowe terapie biologiczne stanowią ważną perspektywę w terapii łuszczycy, dając szansę na znaczącą poprawę jakości życia pacjentów, ich normalne funkcjonowanie w społeczeństwie oraz często powrót do pracy zawodowej. Jak wykazują najnowsze badania kliniczne, risankizumab jest dobrą opcją terapeutyczną w leczeniu łuszczycy plackowatej o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Lek charakteryzuje się dobrym profilem bezpieczeństwa oraz skutecznością przewyższającą korzyści otrzymywane z zastosowania terapii ustekinumabem czy adalimumabem. Dlatego uzyskując pozytywną opinię FDA oraz EMA, risankizumab powinien stanowić również dostępną w naszym kraju opcję terapeutyczną dla pacjentów z łuszczycą w stopniu umiarkowanym i ciężkim.
PIŚMIENNICTWO ZAŁĄCZONE DO ARTYKUŁU DOSTĘPNE W REDAKCJI
