Dołącz do czytelników
Brak wyników

Wiadomości dermatologiczne

29 marca 2022

NR 13 (Marzec 2022)

Nowe metody terapii ogólnej atopowego zapalenia skóry, które dotychczas zostały zaakceptowane przez Europejską Agencję Leków (EMA)

0 126

Atopowe zapalenie skóry (AZS) to częsta przewlekła choroba zapalna skóry o złożonej patogenezie, charakteryzująca się występowaniem okresów nawrotów i remisji. Występuje zarówno u dzieci, jak i u dorosłych, przeważa jednak w populacji pediatrycznej. Na jej rozwój mają wpływ czynniki genetyczne i środowiskowe, uszkodzenie bariery naskórkowej, zaburzenia w układzie immunologicznym oraz zakłócenie równowagi mikrobiologicznej. Najważniejsze objawy AZS to świąd, suchość skóry oraz wykwity skórne o charakterze wyprysku o charakterystycznej lokalizacji. Choroba ta w znaczącym stopniu przyczynia się do pogorszenia jakości życia. Pacjenci, u których AZS ma nasilenie umiarkowane lub ciężkie, a leczenie miejscowe nie przynosi zadowalających efektów lub jest przeciwwskazane, są kandydatami do leczenia systemowego. W ostatnich latach pojawiło się wiele badań, które wykazały skuteczność nowych, obiecujących terapii w leczeniu AZS. Ponadto na listopadowej liście refundacyjnej leków w Polsce znalazł się pierwszy lek biologiczny do leczenia AZS – dupilumab. Poniższy artykuł przedstawia nowoczesne leki, które realnie zostały zatwierdzone przez EMA (European Medicines Agency) oraz FDA (Food and Drug Administration) do leczenia atopowego zapalenia skóry.

Atopowe zapalenie skóry to przewlekła choroba zapalna skóry charakteryzująca się okresami nawrotów i remisji. Jest najczęstszą dermatozą wieku dziecięcego, dotykającą prawie 20% populacji pediatrycznej. W grupie dorosłych częstość występowania AZS szacuje się na poziomie 2–10% [1]. 
Na rozwój atopowego zapalenia skóry ma wpływ wiele czynników. Należą do nich: czynniki genetyczne, czynniki środowiskowe, nieprawidłowe funkcjonowanie bariery naskórkowej, zaburzenia immunologiczne oraz zakłócenie równowagi mikrobiologicznej. Najbardziej charakterystycznym objawem choroby jest uporczywy świąd oraz wykwity skórne o charakterze wyprysku pojawiające się w typowych dla wieku lokalizacjach. Atopowe zapalenie skóry wiąże się ze znacznym pogorszeniem jakości życia pacjentów, wpływając negatywnie na jakość snu, koncentrację, relacje towarzyskie. W przebiegu AZS obserwuje się zaburzenia depresyjne oraz lękowe [2]. 
Leczenie ogólne atopowego zapalenia skóry jest zarezerwowane dla pacjentów, u których przebieg choroby jest umiarkowany lub ciężki, a leczenie miejscowe nie przynosi zadowalających rezultatów i nie zapewnia kontroli objawów. 
Do niedawna wachlarz opcji terapeutycznych pozostawał ograniczony, zwłaszcza w grupie pediatrycznej, a zastosowanie części leków, choć skutecznych, wiązało się z działaniami niepożądanymi przy ich długotrwałym przyjmowaniu. Do dyspozycji w leczeniu AZS o ciężkim przebiegu do tej pory zalecane były: systemowe kortykosteroidy (krótkie pulsy), cyklosporyna A, metotreksat, azatiopryna oraz mykofenolan mofetylu. Wśród tych leków jedynie cyklosporyna A jest zarejestrowana do leczenia dorosłych z ciężką postacią AZS. Kortykosteroidy systemowe są stosowane we wszystkich rekomendacjach, podkreśla się jednak zalecenie ich krótkoterminowego stosowania. Pozostałe leki stanowią grupę off-label w leczeniu AZS. Zatem leczenie postaci umiarkowanej i ciężkiej AZS stanowiło dotychczas wyzwanie. 
Ostatnie lata obfitowały w wiele badań klinicznych nad lekami, które skupiają się na hamowaniu składowych układu immunologicznego, bezpośrednio lub pośrednio zaangażowanych w procesy leżące u podłoża reakcji zapalnej w atopowym zapaleniu skóry. W ten sposób pojawiły się dwie nowe strategie terapeutyczne w leczeniu ogólnym: przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko interleukinom lub ich receptorom oraz leki drobnocząsteczkowe hamujące szlaki sygnałowe JAK-STAT. 

POLECAMY

Leki z grupy przeciwciał monoklonalnych 

Dupilumab
Dupilumab to pierwszy lek biologiczny zarejestrowany do leczenia dorosłych (2017 r.) oraz młodzieży powyżej 12. roku życia (2019 r.) z atopowym zapaleniem skóry w nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, którzy są kandydatami do leczenia ogólnego. Ponadto od 2020 r. lek ten został dopuszczony do stosowania w Europie u dzieci w wieku 6–11 lat z ciężkim AZS. 
Dupilumab to ludzkie przeciwciało monoklonalne IgG4 skierowane przeciw łańcuchowi alfa receptora IL-4, które hamuje sygnalizację IL-4 i IL-13 poprzez blokadę wspólnej podjednostki IL-4α. Powoduje to hamowanie odpowiedzi indukowanej przez IL-4 i IL-13, a co za tym idzie – hamowanie uwalniania cytokin prozapalnych, chemokin i IgE [3].
Dupilumab jest dostępny w formie 300-miligramowego roztworu do wstrzykiwań pod nazwą Dupixent®. Zgodnie z ChPL dawka początkowa u dorosłych pacjentów wynosi 600 mg, następnie 300 mg co dwa tygodnie we wstrzyknięciach podskórnych. U dzieci 
(6.–11. rok życia) oraz u młodzieży (12.–17. rok życia) dawka jest zależna od masy ciała. 
Dupilumab może być stosowany w monoterapii, jak również w terapii łączonej z miejscowymi kortykosteroidami. Badania pokazują, że jednoczesne stosowanie dupilumabu wraz z miejscowymi kortykosteroidami powoduje większą poprawę objawów klinicznych AZS w porównaniu ze stosowaniem samego dupilumabu [4], chociaż dupilumab stosowany w monoterapii przynosi równie satysfakcjonujące efekty leczenia. Stosowanie dupilumabu wykazało statystycznie istotną poprawę zarówno obiektywnych, jak i subiektywnych objawów AZS. Już od jednego do trzech dni po pierwszej dawce leku w monoterapii zaobserwowano znaczącą redukcję świądu [5]. Ponadto lek zmniejszył nasilenie objawów skórnych oraz zredukował obszar skóry zajęty zmianami. Zaobserwowano również poprawę w zaburzeniach snu, objawach depresji i uczucia lęku. 
Dupilumab charakteryzuje się stosunkowo dobrym profilem bezpieczeństwa. Do najczęstszych działań niepożądanych można zaliczyć zapalenie spojówek oraz miejscowe odczyny związane z iniekcją leku [6, 7]. 
Od 1 listopada 2021 r. dupilumab figuruje na liście leków refundowanych w Polsce do leczenia pacjentów z ciężką postacią atopowego zapalenia skóry w wieku powyżej 18. roku życia.
Pacjenci kwalifikujący się do rozpoczęcia terapii dupilumabem w ramach refundacji muszą spełnić łącznie cztery główne kryteria włączenia do programu lekowego: 

  • wiek 18 lat i więcej;
  • ciężka postać AZS (IGA równe 4) u pacjentów, którzy stosują miejscowo emolienty i kortykosteroidy i spełniają jedno z poniższych kryteriów: 
  • niepowodzenie leczenia cyklosporyną stosowaną w ciągu ostatnich 12 miesięcy przed kwalifikacją do programu,
  • przeciwwskazania do stosowania cyklosporyny, które uniemożliwiają jej zastosowanie,
  • wystąpienie działań niepożądanych, które uniemożliwiają kontynuowanie leczenia cyklosporyną;
  • niepowodzenie fototerapii lub innej terapii ogólnej; 
  • atopowe zapalenie skóry ze wskaźnikami EASI ≥20 i BSA ≥10% powierzchni skóry zmienionej chorobowo. 

Kryteria uniemożliwiające włączenie do programu to: aktywne zakażenie pasożytnicze lub infekcja, która w opinii lekarza jest przeciwwskazaniem do terapii dupilumabem, nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, ciąża lub laktacja.

Tralokinumab
To pierwsze i jedyne ludzkie przeciwciało monoklonalne IgG4 skierowane przeciw IL-13. Zostało zatwierdzone przez FDA oraz EMA do leczenia AZS pod nazwą handlową Adbry™ (w USA) lub Adtralza® (w UE, Wielkiej Brytanii, Kanadzie, ZEA). Tralokinumab wiąże się z IL-13 z wysokim powinowactwem, zapobiegając interakcji z podjednostkami alfa1 i alfa2 IL-13 i hamując tym samym szlak sygnalizacyjny. Jednocześnie nie wpływa on na IL-4. 
IL-13 wykazuje znacznie większą ekspresję w zmienionej zapalnie skórze w porównaniu z IL-4, co czyni ją głównym czynnikiem napędzającym lokalną odpowiedź immunologiczną. Ponadto IL-13 odpowiada za zmianę mikrobiomu skóry oraz osłabienie bariery naskórkowej. Ostatecznie IL-13 wydaje się kluczowym czynnikiem prowadzącym do przewlekłego zapalenia typu 2. Istnieje również dodatnia korelacja pomiędzy nasileniem AZS a zwiększonym stężeniem IL-13 [8]. 
W międzynarodowych badaniach randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanej placebo ECZTRA 1, ECZTRA 2 oraz ECZTRA 3, które potwierdzają skuteczność tralokinumabu zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z miejscowymi kortykosteroidami, wzięło udział blisko 2000 osób chorujących na AZS [9, 10]. Wykazano, że terapia tralokinumabem w 16. tygodniu była skuteczniejsza niż w grupie placebo w zakresie obszaru i nasilenia AZS, a jej efekty utrzymywały się do 52. tygodnia. Ponadto już po pierwszym tygodniu u pacjentów leczonych tralokinumabem była widoczna poprawa w nasileniu świądu i zaburzeniach snu. 
Lek ten jest podawany w formie zastrzyków podskórnych w dawce inicjującej równej 600 mg, następnie 300 mg co dwa tygodnie. Po 16 tygodniach u pacjentów, którzy uzyskali poprawę, można rozważyć kontynuację terapii w dawce 300 mg co cztery tygodnie.
Najczęstsze działania niepożądane związane ze stosowaniem tralokinumabu to zapalenie spojówek o łagodnym przebiegu, u większości ustępujące przed zakończeniem leczenia. 
Lek został zatwierdzony w czerwcu 2021 r. przez EMA, a przez FDA w grudniu 2021 r. do leczenia dorosłych pacjentów z umiarkowanym i ciężkim AZS, gdy terapie miejscowe nie przynoszą zadowalającego efektu lub są przeciwwskazane. 

Inhibitory kinaz janusowych 

Drugą grupą leków, której w ostatnich latach poświęcono wiele badań klinicznych, są inhibitory kinaz janusowych. Kinazy janusowe JAK1, JAK2, JAK3 oraz TYK2 działają w parach i po pobudzeniu konkretnych par przez konkretne interleukiny dochodzi do fosforylacji i aktywacji białek STAT, co odpowiada za przekazywanie sygnału do jądra komórkowego i regulację ekspresji genów [11]. Inhibitory JAK działają na kilka szlaków zapalnych jednocześnie, blokując je. Leki te znalazły zastosowanie również w leczeniu chorób nowotworowych oraz innych chorób autoimmunologicznych (m.in. chorób reumatycznych). Różnią się powinowactwem do kinaz janusowych oraz właściwościami farmakokinetycznymi. 

Baricytynib 
Nazwa handlowa Olumiant. To pierwszy lek z grupy inhibitorów kinaz janusowych, który w 2020 r. został dopuszczony w Europie do leczenia umiarkowanej i ciężkiej postaci AZS u dorosłych pacjentów wymagających leczenia ogólnego. Jest inhibitorem kinaz janusowych charakteryzującym się większym powinowactwem do JAK1 i JAK2 niż do JAK3 i TYK2. 
Skuteczność i bezpieczeństwo terapii baricytynibem oceniono w 16-tygodniowym badaniu, w którym lek ten spowodował poprawę kliniczną pacjentów z AZS zarówno w grupie przyjmującej 4 mg, jak i w grupie przyjmującej 2 mg leku w formie doustnej [12]. Ponadto już w pierwszym tygodniu zaobserwowano zmniejszenie świądu, poprawę w nasileniu bólu skóry oraz lepszą jakość snu związaną z mniejszą liczbą przebudzeń w nocy. 
Najczęstsze działania niepożądane w przytoczonym badaniu dotyczyły zapalenia błony śluzowej nosogardła oraz bólu głowy. Ponadto w dostępnej literaturze znajdują się wzmianki o innych, choć rzadkich działaniach niepożądanych baricytynibu u pacjentów stosujących lek również z innych wskazań niż AZS. Należą do nich: poważne infekcje, w tym wyprysk opryszczkowy, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie płuc [13]. Pojawiły się również doniesienia o ryzyku zdarzeń zakrzepowo-zatorowych [14]. 
Niewątpliwą zaletą leku jest podaż w formie doustnej. Zalecana dawka leku wynosi 4 mg (jedna tabletka) na dobę. Należy zaznaczyć, że lek ten jest wydalany głównie przez nerki i nie należy go stosować u pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min, natomiast u pacjentów z klirensem kreatyniny <60 ml/min należy zredukować dawkę o połowę (do 2 mg na dobę). 

Upadacytynib
Upadacytynib to kolejny przedstawiciel leków z grupy kinaz janusowych charakteryzujący się większym powinowactwem do JAK1, mniejszym do JAK2, JAK3 i TYK2. W przypadku tego leku mówi się, że to selektywnie hamujący kinazę JAK1. W sierpniu 2021 r. jako pierwszy lek z grupy inhibitorów JAK został zatwierdzony przez EMA do terapii zarówno dorosłych, jak i młodzieży od 12. roku życia do leczenia atopowego zapalenia skóry w nasileniu od umiarkowanego do silnego. Ponadto w styczniu 2022 r. został dopuszczony przez FDA do użytku dla tej samej grupy pacjentów. 
Jego skuteczność i bezpieczeństwo zostały poparte w randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach trzeciej fazy, opublikowanych w 2021 r. [15]. Badani byli pacjenci dorośli oraz młodzież od 12. roku życia z nasileniem AZS od umiarkowanego do ciężkiego. Odsetek pacjentów, którzy uzyskali poprawę, był znacząco wyższy w grupie badanej przyjmującej upadacytynib niż w grupie placebo. Poprawa, którą uzyskano w 16. tygodniu leczenia, utrzymywała się do 52. tygodnia. Klinicznie istotne zmniejszenie nasilenia świądu oraz znacząca poprawa wyglądu skóry były widoczne już w pierwszym i drugim tygodniu stosowania leku. 
Najczęstsze zdarzenia niepożądane, które zaobserwowano w przytoczonym badaniu, to trądzik, zakażenie górnych dróg oddechowych, infekcje opryszczką zwykłą, zapalenie błony śluzowej nosogardzieli, bóle głowy, podwyższenie poziomu kinazy kreatynowej. W badaniach klinicznych pacjentów z AZS nie obserwowano poważnych działań niepożądanych innych niż dotąd poznane u pacjentów leczonych z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów. Działania niepożądane szczególnie zasługujące na uwagę, takie jak poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, perforacje przewodu pokarmowego, były szacowane na poziomie do 0,2%, a nowotwory złośliwe – do 1% w grupie pacjentów z AZS. 
Lek ten jest dostępny pod nazwą handlową Rinvoq w postaci tabletki doustnej...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • Roczną prenumeratę kwartalnika "Wiadomości dermatologiczne"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy