Dołącz do czytelników
Brak wyników

Wiadomości dermatologiczne

28 czerwca 2021

NR 10 (Czerwiec 2021)

Miejscowa terapia trądziku preparatami łączonymi

16

Skuteczne leczenie trądziku wymaga dokładnego doboru leków przeciwtrądzikowych na podstawie obrazu klinicznego choroby i indywidualnych potrzeb pacjentów. W ostatnich latach dzięki coraz lepszemu zrozumieniu patogenezy trądziku opracowywane są nowe sposoby leczenia z uwzględnieniem preparatów łączonych zawierających różne substancje lecznicze. Celem terapii skojarzonej jest zwalczanie wielu elementów patogenezy trądziku, których nie można osiągnąć za pomocą monoterapii żadną z dostępnych substancji czynnych. Praca ma na celu przedstawienie możliwości miejscowej terapii trądziku dostępnymi preparatami łączonymi.

Trądzik pospolity to jedna z najczęstszych chorób skóry, z którymi zmagają się pacjenci zgłaszający się na konsultację do dermatologa. Choroba dotyka głównie młodzież, ale może występować w każdym wieku. Trądzik może przebiegać z różnym nasileniem, z szeregiem różnych objawów klinicznych, takich jak łojotok, zaskórniki, grudki i krosty, a rzadziej guzki, cysty lub torbiele, które nierzadko ustępują z pozostawieniem blizn. 
W etiopatogenezie choroby uwzględnia się cztery mechanizmy:

POLECAMY

  • zwiększoną produkcję łoju, 
  • nadmierne rogowacenie ujść mieszków włosowych, 
  • kolonizację ich przez Propionibacterium acnes, 
  • czynniki zapalne prowadzące do rozwoju stanu zapalnego [1]. 

W terapii bardzo istotne jest stosowanie środków, które działają na różne elementy w patogenezie trądziku, minimalizując jego nasilenie. W leczeniu miejscowym zastosowanie mają m.in. nadtlenek benzoilu, antybiotyki, retinoidy czy kwas azelainowy, które są podstawą leczenia w różnych kombinacjach terapeutycznych. Terapia ogólna, obejmująca doustne antybiotyki, terapię hormonalną i izotretynoinę, jest dobierana w zależności od nasilenia zmian i od potrzeb leczonych pacjentów. 

Wybrane leki miejscowe stosowane w leczeniu trądziku

Głównym celem terapii trądziku jest kontrola i leczenie istniejących zmian trądzikowych, a także zapobieganie trwałym powikłaniom potrądzikowym, jakimi są blizny i przebarwienia. Produkty do stosowania miejscowego mają tę zaletę, że są nakładane bezpośrednio na obszar skóry dotkniętej procesem chorobowym, co ogranicza ryzyko wchłaniania ogólnoustrojowego stosowanego leku. Głównym efektem ubocznym miejscowo stosowanych produktów przeciwtrądzikowych jest czasami obserwowane podrażnienie skóry.
Retinoidy 
Są używane w dermatologii od ponad 40 lat. Skuteczność retinoidów zewnętrznych jest dobrze udokumentowana. Miejscowe retinoidy działają przyczynowo w trądziku, zmniejszając ryzyko powstawania mikrozaskórników, które są tu wykwitami pierwotnymi. Retinoidy zmniejszają również wydzielanie sebum, zmniejszają nadmierne rogowacenie ujść mieszków włosowych, redukują zmiany zapalne, jak również zmiany niezapalne, normalizują złuszczanie naskórka oraz mają właściwości przeciwzapalne [2]. Według Gollnicka i Krautheima stosowanie miejscowych retinoidów jest niezbędne w leczeniu podtrzymującym trądziku. Dodatkowo retinoidy redukują blizny i przebarwienia skóry, co czyni je preparatami o wielokierunkowym działaniu, dlatego powinny być lekami pierwszego wyboru w większości przypadków trądziku, natomiast w połączeniu z miejscowymi środkami przeciwdrobnoustrojowymi są skuteczną opcją w postaciach zapalnych choroby [3]. 
Najczęściej badanymi miejscowymi retinoidami w leczeniu trądziku na świecie są tretynoina i adapalen.
Antybiotyki zewnętrzne
Dostępnych jest wiele preparatów zewnętrznych zawierających w swym składzie antybiotyki w postaci preparatów samodzielnych lub w połączeniu z innymi substancjami (np. retinoidami czy nadtlenkiem benzoilu). Antybiotyki hamują wzrost P. acnes i zmniejszają stan zapalny. Najpopularniejszymi miejscowymi antybiotykami w leczeniu trądziku są klindamycyna i erytromycyna, które są dostępne w różnych postaciach. 
Najważniejszym skutkiem ubocznym miejscowych antybiotyków jest rozwój oporności bakteryjnej i oporności krzyżowej, dlatego nie należy stosować ich w monoterapii. Z uwagi na rosnącą oporność bakterii P. acnes na antybiotyki zewnętrzne wzrasta zainteresowanie stosowaniem ich w preparatach łączonych lub w terapii skojarzonej, aby ograniczyć to zjawisko [4]. 
Nadtlenek benzoilu
Nadtlenek benzoilu jest środkiem bakteriobójczym stosowanym od wielu lat w leczeniu trądziku, o szerokim spektrum działania. Dodatkowo ma właściwości przeciwzapalne, keratolityczne i komedolityczne. Preparat zalecany jest w łagodnym i umiarkowanym trądziku pospolitym. Jest dostępny na całym świecie w różnych formach (płyny, kremy i żele) i stężeniach (2,5–10%) [5]. 
Głównym ograniczeniem stosowania nadtlenku benzoilu jest obserwowane czasami podrażnienie lub wysuszenie skóry oraz wybielanie odzieży, włosów i pościeli. Preparat może wywoływać zapalenie skóry z podrażnienia objawiające się pieczeniem, rumieniem, złuszczaniem i suchością skóry. Najczęściej pojawia się to w ciągu kilku dni leczenia. Wykazano, że wyższe stężenia preparatu są znacznie bardziej drażniące, dlatego rozsądne jest stosowanie preparatu w niższym stężeniu o lepszym profilu tolerancji [6, 7].

Terapia skojarzona 

Połączenie miejscowego retinoidu i antybiotyku 
Stworzenie preparatów łączonych zawierających te dwa składniki dało możliwość pojawienia się skutecznej metody w redukcji zarówno zmian zapalnych, jak i zmian niezapalnych, z korzystnym schematem aplikacji – jedynie raz dziennie [8]. 
Połączenie adapalenu 0,1% i nadtlenku benzoilu 2,5%
Dostępne są na rynku dwa preparaty o tym składzie, zawierające różne stężenia leków. Pierwszy z nich zawiera 0,1% adapalenu i 2,5% nadtlenku benzoilu, drugi – 0,3% adapalenu i 2,5% nadtlenku benzoilu. Pierwszy z nich jest stosowany od 2007 r. i jest zarejestrowany do leczenia trądziku od dziewiątego roku życia, natomiast drugi został wprowadzony w 2015 r. i może być stosowany od 12. roku życia. Preparaty łączą w sobie właściwości przeciwzapalne, keratolityczne, komedolityczne i przeciwbakteryjne. W ten sposób oddziałują na kilka czynników przyczynowych trądziku. Ponadto adapalen zwiększa penetrację nadtlenku benzoilu, co zwiększa skuteczność jego działania [9]. 
Preparaty łączące adapalen z nadtlenkiem benzoilu można uznać za skuteczne i bezpieczne. Ich stosowanie nie wiąże się z indukowaniem oporności na antybiotyki. Dodatkowo stosowanie ich raz dziennie redukuje przyczyny nieprzestrzegania zaleceń lekarskich, co wpływa na lepszą skuteczność leczenia, pozytywnie wpływając na jakość życia pacjentów. Tolerancja preparatu jest najczęściej dobra. Możliwości wystąpienia podrażnienia w pierwszych dniach stosowania można rozwiązać poprzez dokładne wytłumaczenie pacjentowi zasad stosowania leku. Jeśli wystąpi podrażnienie, należy zalecić pacjentowi zastosowanie kremów nawilżających, rzadsze stosowanie produktu leczniczego (np. co drugi dzień) lub czasowe bądź całkowite zaprzestanie jego stosowania. Preparat może być stosowany we wszystkich postaciach trądziku zapalnego, w tym też w ciężkich postaciach, w połączeniu z ogólnoustrojowymi antybiotykami. Jednocześnie należy pamiętać o możliwości stosowania preparatu w leczeniu podtrzymującym trądziku [9, 10, 11].
Doświadczenia kliniczne ze stosowanym miejscowo 0,1-proc. adapalenem i 2,5-proc. nadtlenkiem benzoilu u kobiet w ciąży są ograniczone, jednak ze względu na możliwość słabego przenikania adapalenu przez skórę preparatu nie należy stosować w okresie ciąży. W przypadku nieoczekiwanego zajścia pacjentki w ciążę leczenie należy przerwać. Nie przeprowadzono badań dotyczących przenikania produktu leczniczego do mleka po naniesieniu na skórę. Nie przewiduje się wpływu produktu leczniczego na dziecko karmione piersią, dlatego preparat może być stosowany w okresie karmienia piersią [11]. Żel zawierający 0,3% adapalenu i 2,5% nadtlenku benzoilu nie może być stosowany w ciąży ani u kobiet planujących zajść w ciążę. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez miesiąc po jego zakończeniu. 
Przeprowadzono liczne badania kliniczne w celu sprawdzenia skuteczności miejscowego leczenia preparatem adapalenu 0,1% i nadtlenku benzoilu 2,5% w porównaniu z monosubstancjami. Eichenfield i wsp. podsumowali ocenę skuteczności preparatu skojarzonego na podstawie trzech randomizowanych, wieloośrodkowych, podwójnie zaślepionych badań klinicznych, które obejmowały 2453 pacjentów z trądzikiem w wieku od 12 do 17 lat. Łącznie 619 pacjentów otrzymało żel skojarzony, 636 – adapalen w monoterapii, 633 – nadtlenek benzoilu, a 565 – placebo. Po 12 tygodniach leczenia stwierdzono wyższą skuteczność preparatu łączonego w porównaniu z adapalenem w monoterapii i placebo. W przypadku nadtlenku benzoilu w dwóch badaniach efekt ten był porównywalny z preparatem łączonym, natomiast w jednym badaniu preparat łączony miał lepszy efekt. Ponadto istotne zmniejszenie całkowitej liczby zmian zapalnych i niezapalnych można było zaobserwować w grupie już w drugim tygodniu podczas stosowania preparatu łączonego, podczas gdy początek działania we wszystkich pozostałych grupach obserwowano najwcześniej w czwartym tygodniu [9, 10, 11]. 
Liczne badania nad długoterminową skutecznością żelu łączonego wykazały, że jest on zarówno skuteczny w zapobieganiu nawrotom, jak i bezpieczny przy długotrwałym stosowaniu (od 6 do 12 miesięcy) [9, 10]. Co ciekawe, w jednym z badań wykazano, że dodatkowe codzienne stosowanie miejscowo klindamycyny przez osiem tygodni u pacjentów, u których pomimo terapii skojarzonej wystąpił nawrót trądziku, skutkowało całkowitą remisją zmian chorobowych [12]. 
Poza skutecznością bardzo ważna jest dobra tolerancja leków stosowanych miejscowo, ponieważ jest ona istotnym czynnikiem skutecznego leczenia trądziku. Leki do stosowania miejscowego, które są dobrze tolerowane i wykazują szybki początek działania, mogą pomóc poprawić wyniki leczenia, zapobiegając przerwaniu ich stosowania lub ich sporadycznemu stosowaniu. Preparaty powodujące podrażnienia mogą być przyczyną słabych wyników leczenia z powodu nieprzestrzegania i przerywania terapii. 
W kilku badaniach oceniano bezpieczeństwo i tolerancję preparatu łączonego zawierającego adapalen i nadtlenek benzoilu [9, 10]. W dużym badaniu obserwacyjnym z udziałem ponad 5100 pacjentów 90% pacjentów określiło tolerancję leku jako dobrą lub bardzo dobrą. Jednak mniej więcej co drugi pacjent miał co najmniej jedno miejscowe podrażnienie skóry, np. suchość – 30,7%, rumień – 24,3%, złuszczanie – 22,4%. Większość podrażnień (71,7%) była łagodna i ustępowała po przerwaniu terapii. Tylko 1,7% pacjentów zaprzestało całkowicie aplikacji z powodu tych skutków ubocznych. Dostępność pompki pomogła regulować stosowanie odpowiedniej porcji leku, co minimalizowało jeden z możliwych powodów wystąpienia podrażnienia [13].
Połączenie klindamycyny 1% i tretynoiny 0,025%
Kolejnym produktem zawierającym dwie substancje aktywne jest żel do stosowania miejscowego, który w składzie ma 10 mg klindamycyny i 0,25 mg tretynoiny. Połączenie klindamycyny i tretynoiny zostało opracowane, aby działać na kilka elementów patogenezy trądziku. Tretynoina jako retinoid działa komedolitycznie i przeciwzapalnie, podczas gdy antybiotyk – klindamycyna – działa przede wszystkim przeciwbakteryjnie i zmniejsza liczbę P. acnes [14]. Jest to preparat zarejestrowany do leczenia trądziku u dorosłych i młodzieży po 12. roku życia raz dziennie wieczorem, co czyni go środkiem wygodnym w stosowaniu, przyczyniając się do lepszej poprawy klinicznej. 
Przeprowadzono kilka badań, w których oceniano stosowanie preparatu łączonego klindamycyny i tretynoiny w porównaniu z używaniem dwóch leków stosowanych oddzielnie. Leydenn i wsp. przeprowadzili badanie oceny skuteczności i bezpieczeństwa połączenia klindamycyny (1%) i tretynoiny (0,025%) z każdym środkiem stosowanym osobno oraz z podłożem preparatu. W dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych, 12-tygodniowych badaniach kontrolowanych aktywnym lekiem i podłożem oceniano liczbę zmian zapalnych i niezapalnych oraz globalną ocenę badacza u 2219 osób pospolitym. Preparat skojarzony wykazał lepszą skuteczność niż klindamycyna, tretynoina i podłoże stosowane w monoterapii. Żel kombinowany był znacznie skuteczniejszy w zmniejszaniu liczby zmian zapalnych, niezapalnych i całkowitych niż inne terapie i placebo. Badanie wykazało, że preparat skojarzony był dobrze tolerowany i znacznie skuteczniejszy niż klindamycyna, tretynoina lub podłoże w leczeniu trądziku [15, 16]. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane podczas terapii obejmowały rumień, złuszczanie, swędzenie, pieczenie i kłucie w miejscu stosowania leku. Częściej obserwowane były u osób stosujących żel łączony niż w przypadku klindamycyny, tretynoiny lub nośnika w monoterapii. Częstość występowania działań niepożądanych przy zastosowaniu preparatu łączonego była podobna do częstości ich występowania dla tretynoiny w przypadku suchości skóry (9% vs 8%), złuszczania (8% vs 7%), pieczenia (6% vs 5%) i świądu (4% vs 3%) i była większa niż w grupach monoterapii klindamycyną lub nośnikiem [15]. 
Leczenie fosforanem klindamycyny i tretynoiną zmniejsza stan zapalny, zmniejsza liczbę P. acnes, działa komedolitycznie i zmniejsza komedogenezę. Zdolność preparatu łączonego klindamycyny i tretynoiny do zmniejszania zmian zapalnych w przebiegu trądziku może pomóc w terapii cięższych postaci choroby, będąc alternatywą dla konieczności stosowania antybiotykoterapii doustnej [16]. 
Preparat jest przeciwwskazany u pacjentów, u których w przeszłości stwierdzono nadwrażliwość na substancje czynne – klindamycynę i (lub) tretynoinę. Preparat nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży, zwłaszcza podczas pierwszego trymestru, oraz u kobiet w wieku rozrodczym, niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Produktu leczniczego nie należy stosować u kobiet karmiących piersią [17]. 
Analizując bezpieczeństwo stosowania żelu łączonego, należy wziąć pod uwagę, iż miejscowe stosowanie klindamycyny może się wiązać z rzekomobłoniastym zapaleniem jelita grubego z powodu nadmiernego wzrostu Clostridium difficile, a krążenie ogólnoustrojowe retinoidów jest znane z działania teratogennego. Badania potwierdziły jednak pogląd, że wychwyt klindamycyny w obecności tretynoiny w terapii skojarzonej nie jest zwiększony, a ryzyko rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy w połączeniu z fosforanem klindamycyny i tretynoiną jest niskie. Tera...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • Roczną prenumeratę kwartalnika "Wiadomości dermatologiczne"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy