Dołącz do czytelników
Brak wyników

Wiadomości dermatologiczne

24 czerwca 2019

NR 3 (Czerwiec 2019)

Łuszczyca – niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby. Implikacje terapeutyczne

0 117

U pacjentów z łuszczycą występuje zwiększone ryzyko rozwoju niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (non-alcoholic fatty liver disease – NAFLD) w porównaniu z populacją ogólną. Obydwie choroby mają wspólne szlaki immunologiczne i towarzyszą im podobne choroby metaboliczne, m.in. insulinooporność. Z uwagi na częste współwystępowanie tych chorób pacjenci z łuszczycą powinni być poddawani badaniom przesiewowym pod kątem występowania NAFLD. Potwierdzenie rozpoznania NAFLD u chorego z łuszczycą niesie ze sobą pewne istotne implikacje terapeutyczne. Z jednej strony należy wdrożyć postępowanie nastawione na poprawę wydolności wątroby, jak m.in. zmiana stylu życia z redukcją masy ciała, zastosowaniem odpowiedniej diety, wprowdzeniem aktywności fizycznej i limitu spożycia alkoholu. Ważne jest leczenie towarzyszącej aterogennej dyslipidemii, cukrzycy czy oporności na insulinę, aby nie pogłębiać dysfunkcji wątroby. Z drugiej strony należy zwrócić uwagę na stosowane w łuszczycy leki, które mogą mieć wpływ hapatotoksyczny. Dotyczy to zwłaszcza leków ogólnoustrojowych starszej generacji, jak metotreksat, cyklosporyna oraz acytretyna, które w dalszym ciągu są szeroko stosowane.
 

Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby


Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby jest najczęstszą z chorób wątroby występującą na świecie i dotyczącą aż 30% populacji osób dorosłych w krajach rozwiniętych [1]. Prognozuje się, że NAFLD do 2030 r. będzie pierwszą przyczyną wykonywania przeszczepów wątroby w Stanach Zjednoczonych [2]. Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby jest związana z występowaniem stłuszczenia w obrębie wątroby potwierdzonego badaniami obrazowymi lub badaniem histopatologicznym przy braku wtórnych przyczyn gromadzenia się tłuszczu w wątrobie (tab. 1), jak spożywanie nadmiernych ilości alkoholu, przyjmowanie niektórych leków czy choroby uwarunkowane genetycznie.

Do najważniejszych przyczyn rozwoju NAFLD należą otyłość, cukrzyca i dyslipidemia będące składowymi zespołu metabolicznego (tab. 2). Wśród czynników ryzyka niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby wymienia się także płeć męską, zespół policystycznych jajników, niedoczynność tarczycy, przysadki, obturacyjny bezdech senny, hipogonadyzm oraz resekcję trzustki i dwunastnicy.

Na podstawie obrazu histopatologicznego NAFLD dzieli się na:

  • niealkoholowe stłuszczenie wątroby (non-alcoholic fatty liver – NAFL) będące stłuszczeniem wątroby bez cech uszkodzenia hepatocytów. Progresja choroby jest powolna i rokowanie jest pomyślne,
  • niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (non-alcoholic steatohepatitis – NASH), w przebiegu którego obserwuje się współwystępowanie cech stłuszczenia i zapalenia wątroby ze zwyrodnieniem balonowatym hepatocytów z obecnym włóknieniem lub jego brakiem. Choroba ta może prowadzić do marskości wątroby. Notuje się zwiększoną umieralność w tej grupie pacjentów z powodu niewydolności wątroby [3]. 

 

Łuszczyca


Łuszczyca jest przewlekłą, nawrotową, zapalną chorobą skóry, dotyczącą ok. 2–3% populacji światowej. Badania epidemiologiczne sugerują, że częstość łuszczycy zwiększa się w miarę oddalania od równika [4]. Wykwitem pierwotnym w łuszczycy jest rumieniowa grudka pokryta srebrzystą łuską, choć zmiany przybierają często postać większych tarczek lub plackowatych rumieniowych ognisk. Zmiany typowo lokalizują się na łokciach, kolanach, owłosionej skórze głowy oraz w okolicy krzyżowo-lędźwiowej, ale mogą zajmować każdą okolicę ciała oraz paznokcie. Około 1/3 pacjentów cierpi na postać stawową choroby, co w najpoważniejszych przypadkach może prowadzić nawet do inwalidztwa. W etiopatogenezie choroby biorą udział zarówno czynniki genetyczne, jak i środowiskowe. Wśród czynników genetycznych najsilniejsze powiązanie z łuszczycą ma ludzki układ zgodności tkankowej, kodowany przez geny zlokalizowane na chromosomie 6. W patogenezie choroby istotną rolę odgrywa dysregulacja dotycząca cytokin, prowadząca do wydzielania wielu prozapalnych mediatorów, co zwiększa proliferację keratynocytów. Łuszczyca uznawana jest za chorobę mediowaną przez limfocyty typu T, głównie Th 1 i Th 17, wytwarzające m.in. czynnik martwicy nowotworu alfa (tumor necrosis factor – TNF-α) oraz interleukinę (Il): 6, 17, 22 i interferon gamma (IFN-γ), co wpływa na nieprawidłowe różnicowanie i proliferację keratynocytów, rozszerzenie naczyń krwionośnych oraz infiltrację leukocytów do skóry [5]. Zidentyfikowano wiele czynników promujących powstawanie zmian skórnych w łuszczycy, takich jak miejscowe podrażnienie skóry (fenomen Koebnera), infekcje bakteryjne, stres, niektóre leki, jak IFN-α, sole litu czy beta-blokery oraz palenie papierosów [6]. Mimo że łuszczyca dotyczy przede wszystkim skóry, osoby cierpiące na tę chorobę są w większym stopniu narażone na rozwój chorób sercowo-naczyniowych, w związku z nasiloną aterogenezą, otyłości i zespołu metabolicznego oraz niealkoholowego stłuszczenia wątroby [7, 8]. 
 

Tab. 1. Przyczyny wtórnego stłuszczenia wątroby

Stłuszczenie 
wielkokropelkowe
nadmierne spożycie alkoholu, wirusowe zapalenie wątroby typu C, głodzenie, choroba Wilsona, żywienie pozajelitowe,abetalipoproteinemia, leki np. amiodaron, metotreksat, tamoksifen, glikokortykosteroidy
Stłuszczenie 
drobnokropelkowe
ostre stłuszczenie wątroby ciężarnych, zespół HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets), zespół Rey’a, leki np. walproinian, leki antyretrowirusowe, niektóre wrodzone choroby metaboliczne

 

Tab. 2. Kryteria rozpoznania zespołu metabolicznego według Światowej Federacji Diabetologicznej 

otyłość brzuszna – obwód w pasie: mężczyźni > 94 cm, kobiety > 80 cm oraz dwie z niżej wymienionych cech:
  • stężenie triglicerydów we krwi > 150 mg/dl
  • stężenie frakcji cholesterolu HDL we krwi: mężczyźni < 40 mg/dl, kobiety < 50 mg
  • ciśnienie tętnicze > 130/85 mm Hg
  • stężenie glukozy we krwi na czczo 100 mg/dl lub rozpoznana cukrzyca typu 2

 

Łuszczyca a NAFLD


Wiele badań – zarówno retrospektywnych, jak i prospektywnych – wykazało zwiększoną częstość występowania NAFLD u pacjentów z łuszczycą w porównaniu z grupą osób zdrowych [9–11]. W niektórych badaniach obecność i nasilenie łuszczycy korelowały z częstością występowania i zaawansowaniem NAFLD [12–14]. U pacjentów z łuszczycą z towarzyszącym NAFLD choroba skóry przebiegała znacznie ciężej niż u pacjentów z łuszczycą bez choroby wątroby, a NAFLD była czynnikiem ryzyka wyższego wskaźnika zaawansowania łuszczycy – PASI (psoriasis area and severity index) [12, 13]. Ponadto stwierdzono, że PASI było dobrym czynnikiem prognostycznym stopnia zaawansowania niealkoholowej choroby wątroby [15]. 

Mechanizmy biologiczne łączące NAFLD z łuszczycą


Mechanizm leżący u podłoża NAFLD i łuszczycy, łączący obydwie te choroby ze sobą, nie jest w pełni poznany. Łuszczyca i NAFLD dzielą wspólne szlaki immunologiczne i towarzyszą im podobne choroby metaboliczne. Toczące się przewlekle zapalenie wydaje się wspólnym czynnikiem etiologicznym obydwu chorób i chorób towarzyszących, jak zespół metaboliczny. Chociaż wątroba jest kluczowym regulatorem metabolizmu glukozy i jest głównym źródłem wielu czynników zapalnych i krzepnięcia, ścisłe, wzajemne zależności między łuszczycą a NAFLD z otyłością trzewną i opornością na insulinę sprawiają, że trudno jest ocenić wpływ, jaki niesie ze sobą NAFLD na objawy zapalne i metaboliczne łuszczycy [16]. Chociaż badania dostępne w literaturze nie pozwalają jednoznacznie określić kierunku związku między NAFLD a łuszczycą, możliwe jest, że niektóre cytokiny prozapalne, jak IL-6, IL-17, TNF-α, będące miejscowo nadmiernie wytwarzanie przez limfocyty i keratynocyty u pacjentów z łuszczycą, przyczyniają się, przynajmniej częściowo, do wywołania insulinooporności [17, 18]. Natomiast u chorych z większą insulinoopornością częściej rozwija się NAFLD. Niewątpliwie nadmierna trzewna tkanka tłuszczowa odgrywa kluczową rolę w rozwoju insulinooporności, przewlekłego zapalenia i NAFLD, prawdopodobnie poprzez wydzielanie wielu czynników, jak niezestryfikowane kwasy tłuszczowe, hormony i prozapalne adipocytokiny (w tym TNF-α, IL-6, leptyna, wisfatyna i rezystyna) i zmniejszoną produkcję adiponektyny [14, 16, 19–21]. W obecności otyłości i oporności na insulinę zwiększa się napływ nieestryfikowanych kwasów tłuszczowych do wątroby. Istnieją obecnie dowody na to, że nieestryfikowane kwasy tłuszczowe odgrywają istotną rolę bezpośrednio w promowaniu uszkodzenia wątroby poprzez zwiększanie wewnątrzwątrobowego stresu oksydacyjnego i aktywowanie szlaków zapalnych [14, 16, 19–21]. Można także założyć, że zwiększone uwalnianie nieestryfikowanych wolnych kwasów tłuszczowych z dysfunkcyjnej tkanki tłuszczowej, w obecności insulinooporności, może promować powstawanie blaszek łuszczycowych na skórze, jednakże nie jest to jasne. 

Do tej pory zgromadzone dowody wskazują, że NAFLD, zwłaszcza jego postać zapalna (NASH), może nasilać oporność na insulinę, predysponuje do aterogennej dyslipidemii i wpływa na wydzielanie prozapalnych, prokoagulacyjnych, prooksydacyjnych mediatorów (jak białko C-reaktywne, IL-6, fibrynogen, inhibitor aktywatora plazminogenu-1, transformujący czynnik wzrostu β), które mogą odgrywać ważną rolę w patofizjologii łuszczycy [16, 19, 22]. Można zatem przypuszczać, że mediatory uwalniane z wątroby mogą niekorzystnie wpływać na nasilenie łuszczycy poprzez zwiększoną proliferację keratynocytów i zwiększoną reakcję zapalną. W patogenezę łuszczycy i NAFLD zaangażowana jest także witamina D,której małe stężenie przyczynia się do aktywacji TLR (toll-like receptor), co wpływa na zaostrzenie stanu zapalnego [23, 24]. Dodatkowo witamina D związana jest ze skórnym układem odporności, zmniejszając uwalnianie cytokin prozpalnych (Il-6, 8 i TNF-α) [25]. 
 

Tab. 3. Zalecenia przy rozpoznanym NAFLD

Redukcja wagi Spadek masy ciała ≥ 3–5% wagi wpływa na redukcję stłuszczenia, a > 10% na zmniejszenie stanu zapalnego
Ćwiczenia fizyczne 150–200 minut ćwiczeń aerobowych o średnim natężeniu dziennie
Spożycie alkoholu Limit spożycia dziennego alkoholu u mężczyzn 30 g, u kobiet 20 g.
W przypadku NASH, marskości – całkowita abstynencja
Dieta Unikanie produktów zawierających fruktozę.
Dieta ketogeniczna
Leczenie chorób 
towarzyszących
Leczenie hiperlipidemii, oporności na insulinę i cukrzycy typu 2
Dodatkowe leczenie 
w NASH
Pioglitazon, witamina E 800 IU/d

 

Rozpoznanie NAFLD u chorych z łuszczycą


Wszyscy pacjenci z łuszczycą powinni być poddani badaniom przesiewowym pod kątem występowania NAFLD, ponieważ choroba ta dotyczy 7% szczupłych osób, a jej nasilenie jest niezależne od enzymów wydolności wątroby [26, 27]. Należy wykonać zarówno badanie ultrasonograficzne (USG) wątroby, jak i zlecić badanie markerów wątrobowych w czasie diagnostyki łuszczycy. Najczęściej pacjenci z NAFLD nie mają objawów ogólnych lub są one całkowicie niespecyficzne, jak zmęczenie, złe samopoczucie i dyskomfort po prawej stronie brzucha. W przypadku podejrzenia NAFLD, na podstawie wyników badań laboratoryjnych, markerów wątrobowych i USG wątroby, należy przeprowadzić z pacjentem bardzo dokładny wywiad dotyczący spożycia alkoholu, wcześniejszych lub obecnie zażywanych leków, aktywności fizycznej, zmiany masy ciała, chorób układu krążenia, nawyków żywieniowych, ryzyka wirusowego zapalenia wątroby i historii chorób wątroby w rodzinie. Ponadto w badaniu klinicznym pacjenta należy uwzględnić wagę, obwód w talii, wskaźnik masy ciała (body mass index – BMI) i wykonać odpowiednie badania laboratoryjne – testy czynności wątroby, przeciwciała przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C, antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B, przeciwciała rdzeniowe zapalenia wątroby typu B, glukozę na czczo, hemoglobinę A1C i lipidogram [28]. Stężenia aminotransferazy alaninowej (ALT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST) mogą być nieznacznie zwięksozne, częściej w NASH (AST : ALT > 1) niż NAFLD (AST : ALT < 1). Stężenie fosfatazy alkalicznej może być również nieznacznie zwiększone, stężenie gamma-glutamylotransferazy (GGT) jest często podwyższone, a stężenie bilirubiny i albuminy jest prawidłowe [29, 30]. 

Jedynym sposobem potwierdzenia diagnozy NASH w sposób definitywny jest biopsja wątroby [31]. Pacjenci wysokiego ryzyka, którzy mogą być kandydatami do tej procedury, to osoby z nadwagą lub otyłością (BMI ≥ 
28 kg/m2) i cukrzycą i/lub AST : ALT ≥ 0,8 [29].


Leczenie NAFLD u chorych z łuszczycą


Nie istnieją konkretne wytyczne dotyczące leczenia łuszczycy i współistniejącego NAFLD. Celem leczenia NAFLD jest zapobieganie lub odwrócenie uszkodzenia wątroby i włóknienia, a wytyczne leczenia są publikowane przez Amerykańskie i Europejskie Towarzystwo Badań nad Chorobami Wątroby [31, 32]. Zgodnie z tymi zaleceniami, leczenie farmakologiczne powinno być ograniczone do NASH, ponieważ pacjenci z prostym stłuszczeniem bez obecności zwłóknienia mają niskie ryzyko progresji. Przy wczesnych objawach NAFLD należy zalecać modyfikację stylu życia, minimalizację spożycia alkoholu i leczenie chorób współistniejących, jak cukrzyca, insulinooporność, hiperlipidemia, nadciśnienie, bezdech senny czy niedobór witaminy D (tab. 3). Postępowanie włóknienia wątroby jest skorelowane ze stopniem insulinooporności, co sprawia, że jest to niezwykle ważny aspekt leczenia [33]. Utrata masy ciała i zwiększona aktywność fizyczna mogą wpłynąć na normalizację stężenia AST i/lub ALT, zmniejszyć insulinooporność oraz stłuszczenie wątroby [34]. Niektóre suplementy diety, jak witamina D, witamina E i kwasy tłuszczowe omega-3, mogą być pomocne w leczeniu, chociaż badania dotyczące ich wpływu są ograniczone. Niedobór witaminy D może nasilać stan zapalny przez zmniejszoną funkcję komórek supresorowych T [35]. Badania wykazały, że suplementacja witaminy D zmniejsza stężenie malondialdehydu, będącego markerem peroksydacji lipidów. Ponadto dowiedziono, że u chorych z niealkoholowym stłuszczeniem wątroby występuje zmniejszone stężenie witaminy E, której suplementacja u osób niechorujących na cukrzycę może poprawiać funkcje wątroby [36, 37]. Kwasy tłuszczowe omega-3 zmniejszają stłuszczenie wątroby i mogą być uznane za leczenie pierwszego rzutu hipertriglicerydemii u pacjentów z NAFLD [32, 38]. Spożycie produktów zawierających tłuszcze nasycone czy syrop kukurydziany o wysokiej zawartości fruktozy może promować NAFLD, zatem należy dążyć do eliminowania z diety tych produktów [39]. Wysokie spożycie kawy lub suplementacja serwatką bogatą w cysteinę wpływa korzystnie na stłuszczenie wątroby w NAFLD [40, 41]. Metaanaliza nie wykazała istotnego związku między całkowitym spożyciem kofeiny a występowaniem NAFLD, ale uważa się, że regularne przyjmowanie kofeiny (tylko z kawy) jest istotnie związane ze zmniejszeniem włóknienia wątroby w NAFLD [42]. Sugeruje się także, żeby pacjentów z NAFLD zachęcać do codziennego spożywania kawy. 


Leczenie łuszczycy u chorych z NAFLD


Leczenie łuszczycy u chorych z NAFLD stanowi pewne wyzwanie, ponieważ szereg leków zalecanych pacjentom z łuszczycą ma niekorzystny wpływ na wątrobę. Istnieją różne metody lecznicze łuszczycy, można je podzielić na miejscowe, ogólnoustrojowe oraz fototerapię. Leki ogólnoustrojowe, takie jak metotreksat, cyklosporyna i acytretyna, są wskazane w przypadku łuszczycy o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, zwłaszcza gdy choroba jest oporna na leczenie miejscowe. W przypadku nietolerancji, nieskuteczności lub przeciwwskazań do fototerapii lub konwencjonalnych terapii ogólnoustrojowych, pacjenci z łuszczycą kwalifikują się do terapii lekami biologicznymi, w tym antagonistami TNF-α (etanercept, adalimumab infliximab), przeciwciałem monoklonalnym anty-IL-2/23 – ustekinumab i przeciwciałami monoklonalnymi anty-IL-17 (sekukinumab i iksekizu-mab) [43]. Przy włączaniu odpowiedniego leczenia przeciwłuszczycowego niezmiernie istotne jest, aby znać współtowarzyszące choroby metaboliczne, w tym NAFLD. Nie oczekuje się, aby fototerapia lub 
leczenie miejscowe powodowały istotne zmiany parametrów metabolicznych i testów czynności wątroby, a niektóre terapie farmakologiczne mogą negatywnie wpływać na choroby metaboliczne (w tym NAFLD) lub wywoływać interakcje z lekami, które są powszechnie stosowane [44]. W szczególności metotreksat należy podawać z ostrożnością u chorych z towarzyszącą otyłością, cukrzycą typu 2 lub NAFLD ze względu na zwiększone ryzyko indukowanego lekami włóknienia wątroby [45–47]. Uszkodzenie wątroby, którego przyczyną jest metotreksat wydaje się naśladować histologicznie NAFLD. Tak więc indukowane lekiem uszkodzenie wątroby powinno być zawsze rozważane u pacjenta ze stłuszczeniem wątroby, który był wcześniej leczony metotreksatem [45, 46]. U pacjentów z łuszczycą metotreksat częściej wykazuje działanie hepatotoksyczne niż u chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS), prawdopodobnie właśnie z powodu współistnienia NAFLD, dyslipidemii, otyłości i cukrzycy [48]. Podobnie cyklosporynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z łuszczycą ze współistniejącym zespołem metabolicznym. Lek ten może zaostrzyć cukrzycę typu 2, podnieść ciśnienie tętnicze i przyczynić się do wystąpienia aterogennej dyslipidemii i hiperurykemii [49, 50]. Ponadto interakcja między cyklosporyną a statynami może również zwiększać ryzyko rabdomiolizy [51]. W niektórych przypadkach cyklosporyna może powodować uszkodzenie wątroby i cholestazę ze zwiększonym stężeniem aminotransferaz w surowicy, bilirubiny i fosfatazy alkalicznej [49, 50]. Jednak wywołane cyklosporyną zapalenie wątroby zdarza się rzadko, a najczęściej u pacjentów po przeszczepie wątroby. Stosowanie acytretyny, pochodnej witaminy A, jest ograniczone z powodu jej działań niepożądanych, takich jak wywołanie dyslipidemii czy hepatotoksyczność. Efekty te można zminimalizować, stosując mniejsze dawki acytretyny lub łącząc z innymi terapiami [50, 52]. 

Ponieważ niektórzy pacjenci tolerują to leczenie bardzo dobrze, może być ono stosowane nawet przy współistnieniu NAFLD, jeśli pacjenci są starannie dobrani i rutynowo monitoruje się progresję choroby wątroby. 

Leki biologiczne stanowią istotny postęp w leczeniu łuszczycy. Nie wydają się negatywnie wpływać na parametry metaboliczne i stężenie enzymów wątrobowych w surowicy. Chociaż wpływ inhibitorów TNF-α na wrażliwość na insulinę jest przedmiotem intensywnej debaty [49, 53], wstępne dane sugerują, że leczenie etanerceptem (inhibitorem receptora dla TNF-α) może poprawić zarówno stężenie glukozy w osoczu, jak i wskaźniki insulinooporności [54]. Pacjenci z łuszczycą lub RZS otrzymujący inhibitory TNF-α wykazują mniejsze ryzyko wystąpienia cukrzycy typu 2 w porównaniu z pacjentami otrzymującymi inne niebiologiczne leki modyfikujące przebieg choroby [55]. Znacząca dyslipidemia pojawiająca się w trakcie stosowania antagonistów TNF-α zdarza się na tyle rzadko, że nie stanowi poważnego problemu w rutynowej praktyce medycznej [56]. Istotny przyrost masy ciała, związany z przyrostem tkanki tłuszczowej, został udokumentowany wśród pacjentów przyjmujących antagonistów TNF-α [49, 50], podczas gdy nie obserwowano go wśród osób otrzymujących przeciwciało monoklonal...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • Roczną prenumeratę kwartalnika "Wiadomości dermatologiczne"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy