Dołącz do czytelników
Brak wyników

Wiadomości dermatologiczne

29 marca 2022

NR 13 (Marzec 2022)

Leczenie pokrzywki u chorych na COVID-19: systematyczny przegląd danych

0 150

W okresie pandemii COVID-19 zaobserwowano na świecie zauważalny wzrost generalnej zachorowalności w populacji ludzkiej. Dodatkowo wzrost ogólnego odsetka niepowodzeń terapeutycznych (śmiertelności) dotyczący rozmaitych chorób zaliczanych do odmiennych dziedzin nauk medycznych, jak również zdecydowany wzrost zapotrzebowania na szeroki panel świadczeń i usług medycznych.
W odniesieniu do pokrzywki, niedawno opublikowano wyniki przeglądu danych literaturowych (przegląd piśmiennictwa z zastosowaniem przeglądarek: Medline, EMBASE, Scopus, Cochrane i Google Scholar). Przeprowadzono go przy użyciu takich słów kluczowych jak: COVID-19, koronawirus, SARS-CoV-2, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy i osutka skórna. Obejmował on okres do 1 sierpnia 2020 r. Ostatecznej analizie poddano 25 pozycji piśmienniczych, które spełniały kryteria włączenia do przeglądu piśmienniczego i były opisami przypadków. Finalnie analizie poddano opisy 26 pacjentów z rozpoznaną pokrzywką i/lub obrzękiem naczynioruchowym, zakażeniem COVID-19 oraz przedstawionym postępowaniem terapeutycznym wraz z jego efektem klinicznym. Większość pacjentów (n = 16,69%) stanowiły osoby w wieku ponad 50 lat. Jednak pokrzywka była rozpoznawana również w zdecydowanie młodszym wieku, nawet u dwumiesięcznego niemowlęcia. Zmiany skórne ustępowały lub ulegały normalizacji na przestrzeni czasowej od 24 godzin do maksymalnie dwóch tygodni po zastosowaniu leczenia przeciwhistaminowego i/lub włączeniu sterydoterapii ogólnej. Nie zanotowano przypadków pokrzywki nawrotowej lub przypadków niereagujących na leczenie sterydami ogólnymi. Leczenie pokrzywki u pacjentów z COVID-19 powinno obejmować leki przeciwhistaminowe oraz sterydoterapię ogólną. Zawsze konieczne jest wdrożenie zindywidualizowanego schematu terapeutycznego.
Konieczne są naturalnie dalsze badania w odniesieniu do pełnego zrozumienia patogenezy pokrzywki w przebiegu infekcji COVID-19. Pomoże to we wczesnej ocenie diagnostycznej i zaplanowaniu stosownej terapii w odniesieniu do poszczególnych przypadków pacjentów. 

Globalna pandemia COVID-19 jest spowodowana ostrym zakażeniem koronawirusem SARS-CoV-2, często ciężkim w przebiegu klinicznym zespołem chorobowym manifestującym się zwłaszcza w zakresie układu oddechowego (COVID-19) [1]. Spowodowało to wysoce istotny wzrost globalnej zachorowalności i śmiertelności populacyjnej oraz znacznie zwiększone zapotrzebowanie na usługi w zakresie opieki medycznej [1–3]. Pierwotnie uznawano, że główne objawy COVID-19 to kaszel i gorączka, jednak z czasem kolejnym objawem klinicznym okazała się utrata lub osłabienie węchu oraz smaku. Wraz z poprawą naszego zrozumienia tej choroby uznano, że zakażenie SARS-CoV-2 może występować z klinicznymi manifestacjami poza układem oddechowym. Jesteśmy teraz świadomi, że może się rozwinąć szeroki panel objawów m.in. ze strony układu nerwowego, przykładowo może dojść do ostrego uszkodzenia mięśni szkieletowych, a także upośledzenia świadomości [4]. Dodatkowe ciężkie infekcje mogą mieć dramatyczny wpływ na czynność/ wydolność zarówno nerek, jak i serca [5].
Ostatnio wyraźnie wzrosło zainteresowanie objawami dermatologicznymi związanymi z zakażeniem SARS-CoV-2. Objawy skórne w trakcie wspomnianego zakażenia po raz pierwszy zgłoszono w Chinach, aczkolwiek częstość ich występowania była niska i wynosiła 0,2% na 1099 przypadków pacjentów zakażonych [6]. Obecnie pojawiają się nowe informacje dotyczące problemu pokrzywki u chorych z rozpoznaniem COVID-19. 
Pokrzywka zgodnie z obowiązującą definicją choroby charakteryzuje się nagłym powstawaniem bąbli pokrzywkowych, którym niejednokrotnie towarzyszy obrzęk naczynioruchowy. Pojawiające się nagle zmiany skórne wywołują u chorych bardzo nasilone uczucie świądu i/lub pieczenia skóry, podczas gdy obrzęk naczynioruchowy może powodować ból i rozpieranie okolicy ciała, którą obejmuje [7]. Celem opublikowanego niedawno przeglądu literaturowego, na który pragnę zwrócić uwagę, była analiza problemu pokrzywki u chorych na COVID-19, z uwzględnieniem aspektów etiopatogenezy choroby oraz możliwości postępowania terapeutycznego w tej grupie pacjentów. 

POLECAMY

Wyniki przeprowadzonej analizy przypadków pokrzywki u chorych na COVID-19 

Po szeroko zakrojonym przeszukiwaniu bazy danych zidentyfikowano 169 artykułów. Spośród nich 34 wybrano do pełnego przeglądu tekstu na podstawie ich tytułu i streszczenia. Ostatecznie wyselekcjonowano 25 artykułów spełniających wymagane do analizy kryteria, co oznaczało 26 pacjentów z rozpoznaniem pokrzywki i/lub obrzękiem naczynioruchowym oraz zakażeniem SARS-CoV-2. Ocenie poddano schemat postępowania terapeutycznego oraz uzyskaną odpowiedź na zastosowane leczenie. Jak wspomniałam wcześniej, wszystkie przeanalizowane artykuły były opisami przypadków. Większość pacjentów (n = 16,69%) to osoby w wieku ponad 50 lat, jednak pokrzywka w młodszym wieku nie była rzadkością, a jedna dziewczynka ukończyła tylko dwa miesiące życia. 
Ustąpienie zmian skórnych i normalizacja stanu klinicznego chorych w aspekcie pokrzywki oraz obrzęku naczynioruchowego następowały w okresie od 24 godzin do maksymalnie dwóch tygodni po wdrożeniu leczenia przeciwhistaminowego i/lub steroidami podawanymi ogólnie. Nie zanotowano praktycznie żadnego przypadku rozwoju pokrzywki nawrotowej, jak również przypadków niereagujących na zastosowanie sterydów ogólnych.

Dyskusja i omówienie zarejestrowanych wyników

W odniesieniu do charakterystyki demograficznej badanej populacji chorych ustalono, że większość pacjentów stanowiły osoby w wieku przynajmniej 50 lat. Aczkolwiek zarejestrowano przypadki osób zdecydowanie młodszych.
Zazwyczaj pokrzywka dotyczy osób w wieku od 20 do 40 lat, częściej kobiet, i tego typu statystyki są znane już od dawna. Wyniki przeprowadzonej analizy potwierdziły też zdecydowaną przewagę płci żeńskiej w badanej populacji chorych. Częstość występowania pokrzywki utrzymującej się przewlekle przez okres praktycznie całego życia określono na mniej więcej 15% [33]. 
W omawianym w niniejszej publikacji badaniu stwierdzono, że pokrzywka może być rzadkim objawem COVID-19. Zarejestrowano ją u prawie 4% pacjentów z rozpoznaniem COVID-19 [34]. Na uwagę zasługuje fakt braku korelacji pomiędzy występowaniem pokrzywki a ciężkością choroby podstawowej [34, 30], podczas gdy inne, prospektywne badania kohortowe wykazały, że kliniczna manifestacja objawów pokrzywki, podobnie jak osutki plamisto-grudkowej, była zależna od ciężkości choroby podstawowej (COVID-19) oraz – co ważne – korelowała z wyższą śmiertelnością (2%) [35]. 
Obecna wiedza we wspomnianym zakresie nie jest wystarczająca, aby zdecydowanie wypowiedzieć się na temat faktycznej zależności pomiędzy pojawieniem się pokrzywki a przebiegiem oraz ciężkością objawów chorobowych u pacjentów z rozpoznanym COVID-19. Wymaga to z całą pewnością dalszych, systematycznie prowadzonych obserwacji oraz analiz. 

Patofizjologia pokrzywki w COVID-19 (hipoteza robocza)

Pierwotnie zaproponowana hipoteza możliwego związku między pojawieniem się objawów pokrzywki u chorych a COVID-19 podkreślała możliwy, zresztą bardzo logiczny aspekt tła polekowego [36]. Oczywiście elementem indukującym wysiewy bąbli pokrzywkowych może być w przypadku osób ku temu predysponowanych samo zakażenie wirusem, szczególnie że objawy pokrzywkowe były rejestrowane niezależnie od zastosowanego schematu leczenia COVID-19 [27, 34]. A zatem w pełni uzasadniona wydaje się koncepcja etiopatogenetycznego związku pomiędzy wystąpieniem pokrzywki a zakażeniem SARS-CoV-2. 
W piśmiennictwie znajdujemy też doniesienia opisujące pierwszą manifestację objawów pokrzywkowych przed rozpoczęciem leczenia COVID-19, a także zarejestrowane dodatkowo przypadki remisji pokrzywki pomimo kontynuacji wdrożonej wcześniej terapii choroby podstawowej [30]. Sugeruje to, że pokrzywka w przebiegu COVID-19 jest najprawdopodobniej złożona, aczkolwiek zawsze należy uwzględnić ewentualność tła polekowego. 
SARS-CoV-2 wnika do komórki poprzez wiązanie się z białkiem, jakim jest enzym konwertaza angiotensyny-2 (ACE2), a następnie na drodze endocytozy w obrębie obszaru docelowego dla infekcji, który stanowi nabłonek oskrzeli płucnych [37]. Warto zauważyć, że ogólnoustrojowa odpowiedź na inwazję wirusa może być spowodowana obecnością ACE2 w obrębie rozmaitych tkanek i narządów takich jak nerki, mózg oraz naczynia krwionośne. Aktywność Ang I i Ang II ulega zahamowaniu poprzez działanie swoistych inhibitorów ACE2 Ang I i Ang II, co jest związane m.in. z rozwojem stanu zapalnego oraz stresem oksydacyjnym [39].
Zaobserwowano, że w przypadku zakażenia koronawirusem wiązanie SARS-CoV-2 z ACE2 ewidentnie zaburza prawidłową aktywność ACE2. Może to prowadzić do zwiększenia aktywności Ang II, co z kolei powoduje powstawanie reaktywnych form tlenu, dysfunkcję molekuł antyoksydacyjnych i aktywację układu dopełniacza [40]. Wspomniane zaburzenia procesów fizjologicznych zarejestrowano na modelach zwierzęcych z nieprawidłową ekspresją Ang II [41]. Manifestacje skórne obserwowane u chorych z COVID-19 mogą wynikać z rozwoju ogólnoustrojowej reakcji zapalnej, która rozwija się w efekcie odpowiedzi immunologicznej na ostrą infekcję wirusową [42]. Wspomniana reakcja obejmuje zarówno samą aktywację układu dopełniacza, jak i łańcuchowy ciąg zdarzeń immunologicznych wynikających z zaburzeń w obrębie „przestrzeni” cytokinowo-chemokinowej [11]. W konsekwencji prowadzi to zarówno do nieprawidłowej aktywacji, jak i do sekwencyjnej degranulacji komórek tucznych. Wydaje się zatem, że właśnie sam aspekt braku kontroli nad degranulacją komórek stanowi podstawowy element patofizjologiczny leżący u podstaw obserwowanych u pacjentów objawów wynikających z późniejszego uszkodzenia narządów oraz układów w przebiegu COVID-19 [43]. 
Warto również zauważyć, że w przypadku znakomitej większości u pacjentów z COVID-19 zanotowano podwyższony, surowiczy poziom interleukiny-6 (IL-6) [44]. Ponadto w obrębie skórnych naczyń krwionośnych udało się udokumentować obecność glikoproteiny SARS-CoV-2, jak również składowych dopełniacza [45]. Istnieje zatem prawdopodobieństwo bezpośredniego zaangażowania wspomnianych mediatorów reakcji zapalnej w patogenezie pokrzywki w omawianej populacji pacjentów. 
Jak również wiadomo, u chorych na pokrzywkę stwierdza się niejednokrotnie obwodową eozynofilię (>500 eozynofili na 1 mm3), a fenomen ten zaobserwowano też u wielu chorych na COVID-19 [46]. Co ważne, obwodowa eozynofilia wydaje się stanowić pewien rodzaj mechanizmu ochronnego i może się wiązać w wielu przypadkach z istotnie lepszym rokowaniem co do przebiegu choroby podstawowej [47]. Z klinicznego punktu widzenia ważną obserwację stanowi fakt pojawiania się typowych objawów pokrzywki poprzedzających zarówno rozwój klasycznych objawów COVID-19, jak i uzyskiwania dodatnich wyników testów potwierdzających zakażenie. Naturalnie w przypadku wystąpienia wysiewu bąbli pokrzywkowych typowych dla pokrzywki wdrażane było stosowne leczenie przeciwhistaminowe, co miało miejsce przed uzyskaniem dodatniego wyniku testu na COVID-19 [48, 49]. 
Do wyjaśnienia pozostaje zatem podstawowa kwestia: czy obserwowana u pacjentów eozynofilia faktycznie jest związana z chorobą podstawową poprzedzoną objawami pokrzywki, czy stanowi jedynie typowy dla pokrzywki wskaźnik laboratoryjny.

Ocena wiarygodności rozpoznania pokrzywki u chorych na COVID-19

Niezmiernie istotne w przeprowadzaniu tego typu analizy jest stwierdzenie wiarygodności rozpoznania pokrzywki w ocenianej populacji pacjentów. Jednym z podstawowych kryteriów diagnostycznych w przypadku pokrzywki jest krótki okres czasowy dotyczący utrzymywania się zmian skórnych. Niestety, w wielu opisach przypadków chorych uwzględnionych w przedstawianej przez autorów analizie nie zamieszczono tego, jakże ważnego elementu diagnostycznego. 
Z kolei w niektórych pracach przedstawiono opisy procedury, jaką jest biopsja skóry, która co prawda w codziennej praktyce klinicznej absolutnie nie jest konieczna w odniesieniu do rozpoznania pokrzywki, aczkolwiek w sytuacjach wątpliwych stanowi ważny element diagnostyki różnicowej [50]. Przykładowo w jednym z analizowanych opisów wynik oceny dermatopatologicznej wycinka skóry pobranego od chorego na COVID-19 prezentującego objawy pokrzywki wykazał okołonaczyniowy mieszany naciek limfocytarno-eozynofilowy oraz obrzęk w obrębie górnej warstwy skóry właściwej [50]. Należy zaznaczyć, że w klinicznej ocenie pacjentów z rozpoznaniem COVID-19 warto uwzględnić możliwość niedoboru dehydrogenazy glukozo-6-pirogronianowej (G6PD), gdyż w jednej z badanych grup pacjentów związek ten zarejestrowano na poziomie wynoszącym aż u 71% pacjentów [51].

Postępowanie terapeutyczne u chorych na COVID-19 prezentujących objawy pokrzywki 

Klasycznie zalecany algorytm leczenia przewlekłej pokrzywki spontanicznej obejmuje stosowanie leków przeciwhistaminowych (LP) drugiej generacji. W przypadku niewystarczającej kontroli procesu chorobowego w ciągu dwóch–czterech tygodni dawkę LP można zwiększyć do czterokrotności dawki podstawowej. W sytuacji gdy w okresie kolejnych dwóch–czterech tygodni objawy pokrzywki utrzymują się pomimo zastosowanego leczenia, należy rozważyć wdrożenie leczenia dodatkowego, a mianowicie omalizumabu lub cyklosporyny [52]. 
W przypadku pokrzywki związanej z COVID-19 stwierdzono, że zastosowanie zgodnie z obowiązującymi wytycznymi nowoczesnych LP niestety nie jest w stanie zahamować degranulacji komórek tucznych, a może ją jedynie ograniczyć. Z kolei zastosowanie ogólnej sterydoterapii w celu opanowywania objawów chorobowych związanych z COVID-19 powoduje równolegle ograniczenie aktywacji komórek tucznych, a tym samym uwalniania mediatorów reakcji pokrzywkowej. Dlatego właśnie ogólna terapia sterydowa przy zastosowaniu niskich dawek wspomnianej grupy leków jest w stanie skutecznie opanować objawy pokrzywki w przebiegu COVID-19. A zatem ogólna sterydoterapia w połączeniu z wysokimi dawkami nowoczesnych LP może stanowić efektywną klinicznie alternatywę terapeutyczną [11]. Dodatkową niezwykle istotną korzyścią wspomnianej powyżej terapii skomponowanej...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • Roczną prenumeratę kwartalnika "Wiadomości dermatologiczne"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy