Dołącz do czytelników
Brak wyników

Wiadomości dermatologiczne

27 września 2022

NR 15 (Wrzesień 2022)

Leczenie biologiczne u pacjentów z łuszczycą i łuszczycowym zapaleniem stawów

0 138

Łuszczyca to przewlekła, niezakaźna choroba o nawrotowym przebiegu, należąca do grupy chorób autoimmunologicznych. W jej przebiegu dochodzi do zajęcia skóry oraz u niektórych pacjentów do rozwoju zaburzeń metabolicznych, sercowo-naczyniowych i/lub stawowych w postaci artropatii seronegatywnej, czyli łuszczycowego zapalenia stawów (ŁZS). Co istotne, w 2014 r. Światowa Organizacja Zdrowia uznała łuszczycę za poważną chorobę niezakaźną oraz podkreśliła potrzebę zrozumienia globalnego obciążenia tą chorobą. W terapii łuszczycy mają zastosowanie różne metody leczenia, w tym miejscowego i ogólnego. Podkreśla się, że leki biologiczne z uwagi na selektywne działanie na konkretny punkt reakcji immunologicznej, stanowiącej etap rozwoju chorób, stanowią skuteczną i bezpieczną opcję terapii. W niniejszym artykule przedstawiono leki biologiczne zarejestrowane do leczenia łuszczycy i ŁZS, z uwzględnieniem skuteczności i profilu działań niepożądanych.

Wprowadzenie

Łuszczyca to przewlekła, niezakaźna choroba o nawrotowym przebiegu, należąca do grupy chorób autoimmunologicznych. W jej patogenezie istotną rolę ogrywają czynniki immunologiczne, genetyczne, epigenetyczne i środowiskowe, takie jak promieniowanie ultrafioletowe, leki, palenie tytoniu, nieprawidłowo zbilansowana dieta, nadmierna masa ciała, stres i infekcje. W przebiegu łuszczycy dochodzi do zajęcia skóry oraz u niektórych pacjentów do rozwoju zaburzeń metabolicznych, sercowo-naczyniowych i/lub stawowych w postaci artropatii seronegatywnej, czyli łuszczycowego zapalenia stawów (ŁZS) [1]. Ponadto choroba może negatywnie wpływać na życie codzienne, upośledzać samoocenę i funkcjonowanie społeczne [2]. Należy podkreślić skróconą długość życia chorych, a także znaczące koszty terapii zarówno dla pacjentów, jak i dla systemu opieki zdrowotnej [3]. Co istotne, w 2014 r. Światowa Organizacja Zdrowia uznała łuszczycę za poważną chorobę niezakaźną oraz podkreśliła potrzebę zrozumienia globalnego obciążenia tą chorobą [4]. 

POLECAMY

Dane dotyczące liczby zachorowań na łuszczycę w populacji ogólnej są ograniczone, podkreśla się jednak, że tak jak w przypadku patogenezy choroby jej epidemiologia staje się coraz lepiej poznawana. Parisi i wsp. w opracowanym w 2020 r. przeglądzie systematycznym wykazali, że częstość występowania łuszczycy w krajach Europy Środkowej jest wysoka i wynosi 1,83% (od 0,62 do 5,32%) [5]. Ponadto u średnio 30% pacjentów z rozpoznaniem łuszczycy do objawów skórnych dołącza się ŁZS, przy czym u zdecydowanej większości (ok. 70–80% chorych) manifestacje skórne poprzedzają dolegliwości stawowe. Jednakże zapalenie stawów może być pierwszym objawem łuszczycy (15–20% chorych), a w pozostałej grupie pacjentów skóra i stawy podlegają procesom zapalnym w ciągu roku [6]. Powyższe informacje podkreślają globalne znaczenie łuszczycy oraz konieczność podejmowania właściwego, indywidualnego i niekiedy wielospecjalistycznego postępowania diagnostyczno-terapeutycznego.

Przebieg kliniczny łuszczycy ma zróżnicowany charakter. Najczęściej na skórze owłosionej głowy, łokci, kolan i okolicy krzyżowej pojawiają się dobrze odgraniczone, rumieniowo-naciekowe ogniska pokryte srebrzystobiałą łuską. Zmiany chorobowe mogą być zlokalizowane na skórze twarzy, w okolicy fałdów, narządów płciowych, dłoni, stóp, aparatu paznokciowego, a nawet całego ciała (erytrodermia). 

Do cech klinicznych pozwalających na różnicowanie łuszczycy należą: początek i przebieg choroby oraz nasilenie, morfologia i dystrybucja zmian. Najczęściej obserwowanym fenotypem jest łuszczyca plackowata, która dotyczy ok. 90% wszystkich pacjentów [7]. Znacznie rzadziej występują: łuszczyca grudkowa, łuszczyca krostkowa, acrodermatitis continua Hallopeau, postać erytrodermiczna. Warto podkreślić, że zmiany chorobowe lokalizujące się na skalpie, w przestrzeni międzypośladkowej lub na płytkach paznokciowych, a także wieloletni wywiad łuszczycy plackowatej wpływają na zwiększone ryzyko zachorowania na ŁZS, przy czym szczególnie istotny związek dotyczy płytek paznokciowych, których uszkodzenie występuje u mniej więcej 40% pacjentów z łuszczycą oraz prawie 90% chorych na ŁZS [8]. 

Poza manifestacjami skórnymi i paznokciowymi w obraz kliniczny ŁZS wpisuje się zapalenie błony maziowej, przyczepów ścięgnistych, stawów kręgosłupa, palców, rzadziej błony naczyniowej oka i nieswoiste zapalenie jelit. W przypadku stawów można mówić o objawach osiowych i/lub obwodowych. 

Stosowana w praktyce klinicznej klasyfikacja Moll i Wright wyróżnia pięć głównych postaci klinicznych ŁZS. Są to: 

  • asymetryczna postać nielicznostawowa (najczęstsza, dotyczy ok. połowy pacjentów), 
  • symetryczna postać wielostawowa, 
  • postać ŁZS z zajęciem paliczków dystalnych, 
  • postać okaleczająca, 
  • postać osiowa [9–11]. 

Zgodnie z rekomendacjami Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego z 2020 r. obraz kliniczny łuszczycy w większości przypadków pozwala na ustalenie rozpoznania choroby. Natomiast w sytuacjach wątpliwych pomocna może być dermoskopia ognisk chorobowych oraz ocena histopatologiczna wycinka pobranego ze skóry zmienionej chorobowo [12]. 

W praktyce klinicznej do klasyfikacji ŁZS najczęściej stosuje się kryteria CASPAR z 2006 r., do których należą kryteria duże (zapalenie stawów) i kryteria małe (m.in. łuszczycowe zmiany skórne, zmiany paznokciowe, brak czynnika reumatoidalnego, charakterystyczne objawy radiologiczne). Brak specyficznych markerów choroby wiąże się z koniecznością ostatecznego rozpoznania ŁZS, opartego na potwierdzeniu objawów klinicznych i radiologicznych [10].

Nasilenie objawów choroby (łuszczycy, ŁZS)

Nasilenie procesu chorobowego w łuszczycy może być określone za pomocą wielu skal. Ich wyniki są podstawą do klasyfikacji łuszczycy na łagodną, umiarkowaną lub o ciężkim przebiegu, co przekłada się na dobór odpowiedniej terapii. Do najczęściej wykorzystywanych skal w praktyce klinicznej należą: PASI, BSA oraz DLQI. 

PASI (Psoriasis Area and Severity Index) pozwala na zdefiniowanie nasilenia zmian skórnych, poprzez ocenę rumienia, nacieku i łuski, a także rozległości procesu chorobowego. Uznaje się, że wartość PASI poniżej 10 oznacza, że u pacjenta występuje łagodna postać choroby, natomiast powyżej 10 – umiarkowana lub ciężka. Istotna jest możliwość zastosowania skali PASI do monitorowania skuteczności terapeutycznej, z zastosowaniem PASI 50, PASI 75, PASI 90, PASI 100, gdzie odpowiednia wartość przy nazwie skali oznacza procentową poprawę stanu klinicznego pacjenta. 

Pozostałe wskaźniki to BSA (Body Surface Area), służący do oceny powierzchni ciała zajętej przez zmiany chorobowe oraz DLQI (Dermatology Life Quality Index), który jest wykorzystywany do oceny jakości życia chorych na łuszczycę. W przypadku BSA i DLQI wynik powyżej 10 stanowi istotną wartość, pozwalającą na uznanie łuszczycy za odpowiednio od umiarkowanej do ciężkiej oraz mocno obniżającą jakość życia. [12] 

Ocena aktywności ŁZS, choroby heterogennej, powinna uwzględniać zajęcie układu mięśniowo-szkieletowego i skóry, nasilenia zmęczenia, nasilenia zapalenia systemowego oraz ocenę stanu emocjonalnego. W przypadku zapalenia stawów obwodowych konieczne jest określenie liczby stawów bolesnych i obrzękniętych, najczęściej z wykorzystaniem skali DAS (Disease Activity Score) lub jej skróconej modyfikacji DAS 28. Z kolei do oceny zajęcia szkieletu osiowego stosuje się m.in. wskaźniki BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index), BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) lub ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score). Warto podkreślić, że do monitorowania aktywności ŁZS oraz skuteczności terapeutycznej EULAR rekomenduje skale DAPSA (Disease Activity Index for Psoriatic Arthritis) lub MDA (Minimal Disease Activity) [13]. 

Zarówno w przypadku łuszczycy, jak i ŁZS cele terapeutyczne obejmują kontrolę objawów choroby. W łuszczycy leczenie uznaje się za skuteczne, jeśli redukcja PASI wynosi co najmniej 90% (PASI 90) lub przynamniej 75% (PASI 75) w połączeniu z obniżeniem wartości DLQI do co najmniej 5 pkt. Natomiast w ŁZS, gdy całkowita remisja choroby nie jest możliwa do uzyskania, dąży się do osiągnięcia niskiej aktywności (MDA) [12]. 

Leczenie biologiczne łuszczycy i ŁZS

W terapii łuszczycy mają zastosowanie różne metody leczenia, w tym miejscowego i ogólnego. Leki miejscowe powinny być wykorzystywane głównie w postaciach łagodnych lub jako cenne uzupełnienie fototerapii bądź leczenia ogólnego w przypadkach łagodnych lub umiarkowanych. Niewątpliwie z uwagi na fakt, że zmiany chorobowe u mniej więcej 80% chorych mają nasilenie łagodne, ten rodzaj terapii stanowi podstawową formę leczenia. Do dostępnych form terapeutycznych należą emolienty i preparaty keratolityczne, miejscowe glikokortykosteroidy oraz inhibitory kalcyneuryny, analogi witaminy D, preparaty łączone zawierające kalcypotriol i betametazon, cygnolina, retinoidy. 

Leczenie ogólne łuszczycy jest wymagane przez blisko 20–30% pacjentów i dotyczy chorych z umiarkowanymi i ciężkimi postaciami łuszczycy. Do 2000 r. zgodnie ze wskazaniami rejestracyjnymi możliwe było stosowanie cyklosporyny, metotreksatu, acytretyny i psoralenów w połączeniu z naświetlaniami UVA (tzw. PUVA-terapia), metod o potwierdzonej skuteczności terapeutycznej i równocześnie nie zawsze korzystnym profilu bezpieczeństwa. Dlatego też pojawienie się na rynku farmaceutycznym małych molekuł oraz leków biologicznych stanowiło ogromny przełom nie tylko ze względu na istotnie wyższą efektywność terapeutyczną, ale przede wszystkim z powodu mniejszego potencjału rozwoju działań niepożądanych [12, 14]. 

W terapii ŁZS istnieje wiele możliwości obejmujących postępowanie niefarmakologiczne oraz zastosowanie leków syntetycznych i biologicznych. Wytyczne Amerykańskiego Towarzystwa Reumatologicznego i Narodowej Fundacji Łuszczycy (American College of Rheumatology – ACR, National Psoriasis Foundation – NPF) z 2019 r. określają zasady leczenia różnych postaci klinicznych ŁZS. Natomiast w praktyce klinicznej na terenie Polski obowiązują głównie zalecenia T2T (treat to target) z 2018 r., opracowane przez międzynarodową grupę roboczą [15]. 

Leczenie biologiczne w Polsce odbywa się w ramach świadczeń gwarantowanych, określanych mianem programów lekowych. Każdy program zawiera kryteria włączenia do programu i wyłączenia z niego, sposób dawkowania i podawania leków, a także wykaz badań diagnostycznych koniecznych do wykonania w momencie kwalifikacji pacjenta do programu oraz monitorowania leczenia. Program leczenia umiarkowanej i ciężkiej postaci łuszczycy plackowatej (B47) uległ modyfikacji w listopadzie 2021 r. Po spełnieniu odpowiednich kryteriów włączenia pacjenci mogą otrzymać następujące leki: adalimumab, etanercept, infliksymab, iksekizumab, sekukinumab, ustekinumab, rizankizumab, guselkumab, certolizumab pegol i tyldrakizumab. Natomiast w ramach programu leczenia aktywnej postaci ŁZS (B35), ostatnio uaktualnionego w lipcu bieżącego roku, chorzy są kwalifikowani do otrzymania adalimumabu, certolizumabu pegolu, etanerceptu, golimumabu, infliksymabu, iksekizumabu, sekukinumabu, tofacytynibu i upadacytynibu. Zwraca uwagę, że oba programy różnią się możliwością wykorzystania niektórych leków, natomiast spora część cząsteczek może być zastosowana w obu grupach chorych, co podkreśla podobne szlaki patogenetyczne łuszczycy i ŁZS [16]. 

Inhibitory czynnika martwicy nowotworów α (tumor necrosis factor α – TNF-α

TNF-α to cytokina prozapalna uwalniana przez aktywowane makrofagi, limfocyty i komórki dendrytyczne, która indukuje różnorodne odpowiedzi komórkowe, od apoptozy po ekspresję genów zaangażowanych we wczesne etapy reakcji zapalnej oraz nabytej odpowiedzi immunologicznej. Ponadto odgrywa istotną rolę w rozwoju łuszczycy i ŁZS. Wykazano, że podwyższone stężenie TNF-α występuje zarówno w surowicy, jak i w blaszkach łuszczycowych pacjentów i ma istotny związek z nasileniem zmian chorobowych. 

Obecnie w Polsce jest dostępnych pięć różnych leków blokujących tę cytokinę, stosowanych do leczenia łuszczycy i ŁZS, a także liczne biosymilary, dzięki którym koszty terapii w znaczący sposób uległy ograniczeniu. Podkreśla się, że z uwagi na ich dostępność na rynku farmaceutycznym od ponad 20 lat inhibitory TNF-α powinny stanowić podstawową formę leczenia łuszczycy i ŁZS. Niewątpliwą zaletą tej grupy leków jest możliwość stosowania ich także u pacjentów pediatrycznych [14]. 

Z uwagi na dość dobrze określony profil bezpieczeństwa leków i możliwe działania niepożądane przed rozpoczęciem terapii inhibitorami TNF-α konieczne jest zebranie dokładnego wywiadu medycznego (choroby współistniejące, w tym nowotworowe, oraz stosowane leki), a także wykonanie odpowiednich badań laboratoryjnych, zgodnie z rekomendacjami [12].

Adalimumab

Jest to pierwsze rekombinowane w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne anty-TNF-α, neutralizujące działanie cytokiny poprzez blokowanie jej receptorów powierzchniowych. Adalimumab uznaje się za jeden z lepiej poznanych preparatów w terapii łuszczycy i ŁZS, charakteryzujący się dobrą skutecznością i bezpieczeństwem. Zgodnie z rejestracją lek może być stosowany w leczeniu umiarkowanej i ciężkiej łuszczycy plackowatej u pacjentów powyżej czwartego roku życia, a także w leczeniu czynnej i postępującej postaci ŁZS u dorosłych. Odpowiedź terapeutyczna w ŁZS jest zwykle uzyskiwana w ciągu 12 tygodni, natomiast u chorych z łuszczycą brak zadowalających efektów leczenia przez 16 tygodni powinien skłaniać do rozważenia zmiany dawkowania leku lub wskazań do kontynuacji terapii [17]. 

 

 

Skuteczność adalimumabu w terapii zmian łuszczycowych oraz ŁZS została potwierdzona wynikami licznych badań klinicznych. Gladman i wsp. opisali wyniki badania klinicznego, do którego włączono 151 pacjentów po 24-tygodniowym, podwójnie zaślepionym badaniu ADEPT, porównującym skuteczność adalimumabu z placebo u pacjentów z ŁZS. Wykazano, że w 48. tygodniu leczenia wskaźniki odpowiedzi ACR (American College of Rheumatology) rzędu 20%, 50% i 70% uzyskało odpowiednio 56%, 44% i 30% chorych. Wśród osób ze zmianami skórnymi ocenianymi z wykorzystaniem wskaźnika PASI (n = 69) wartości PASI 50, PASI 75, PASI 90 i PASI 100 wynosiły odpowiednio 67%, 58%, 46% i 33%. Ponadto adalimumab zahamował progresję radiologiczną przez 48 tygodni u pacjentów niezależnie od tego, czy otrzymywali oni metotreksat. Lek również znacząco zmniejszył niepełnosprawność [18]. Warto zwrócić uwagę na skuteczność adalimumabu w terapii łuszczycy paznokci, rąk i stóp, a także owłosionej skóry głowy [14]. 

Podkreśla się, że adalimumab jest uważany za bezpieczną opcję leczenia długoterminowego pomimo możliwości wystąpienia powikłań [19], przy czym szacowane ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych wynosi 8,3/100 pacjentolat. Za najczęstsze komplikacje po zastosowaniu adalimumabu uznaje się odczyny zapalne w miejscu podania leku, infekcje dróg oddechowych, odchylenia laboratoryjne w postaci leukopenii, niedokrwistości, hiperlipidemii, hipertransaminazemii, bóle głowy, brzucha, mięśni i stawów oraz nudności i wymioty. Co istotne, analiza 2100 ciąż eksponowanych na adalimumab nie wykazała, aby lek wpływał na zwiększone ryzyko rozwoju wad rozwojowych u noworodków [14]. 

Na rycinie 1. przedstawiono efekt terapeutyczny adalimumabu u 39-letniej pacjentki leczonej w Klinice Dermatologii, Wenerologii i Dermatologii Dziecięcej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie. Zdjęcie dzięki uprzejmości dr. Michała Adamczyka.

Etanercept

Jest to dimeryczne białko fuzyjne, które stanowi połączenie domeny receptora 2 ludzkiego TNF-α, wiążącej się z zewnątrzkomórkowymi ligandami, z domeną Fc ludzkiej immunoglobuliny typu IgG1. Mechanizm działania etanerceptu prowadzi do dezaktywacji TNF-α, a także wiąże się z modulującym wpływem na odpowiedzi zapalne regulowane przez inne mediatory, które ulegają ekspresji pod wpływem TNF-α. Należy zwrócić uwagę, że omawiany anty-TNF-α jest wyjątkowy wśród leków z tej samej grupy, ponieważ naśladuje działanie naturalnie występujących rozpuszczalnych receptorów TNF i zapobiega wiązaniu wolnego, rozpuszczalnego, niezwiązanego z błoną komórkową TNF [20]. 

Wskazania rejestracyjne etanerceptu dotyczą leczenia ŁZS po 12. roku życia oraz łuszczycy plackowatej o umiarkowanym lub ciężkim przebiegu po szóstym roku życia w przypadkach, gdy stosowanie leków ogólnych jest niewystarczające lub źle tolerowane [21]. Podkreśla się, że w porównaniu z pozostałymi inhibitorami TNF-α etanercept charakteryzuje się niższą skutecznością terapeutyczną w ustępowaniu zmian łuszczycowych, jednakże u chorych z dominującymi zmianami stawowymi wykazuje dobrą efektywność. 

 

 

Wyniki badań pochodzących z Etanercept Psoriasis Study Group wykazały, że po 12 tygodniach 34% pacjentów otrzymujących 25 mg etanerceptu co dwa tygodnie i 47–49% pacjentów otrzymujących 50 mg co dwa tygodnie uzyskało poprawę PASI 75 w stosunku do wartości wyjściowej w porównaniu z 3–4% pacjentów otrzymujących placebo. A zatem odpowiedź terapeutyczna jest zależna od dawki – szybsza występuje u pacjentów przyjmujących 50 mg leku co dwa tygodnie [22]. 

Warto zwrócić uwagę na długotrwałą skuteczność etanerceptu w leczeniu ŁZS oraz jego korzystny wpływ na zapobieganie dalszej radiograficznej progresji choroby [23]. W zakres działań niepożądanych związanych ze stosowaniem omawianego leku wpisuje się częste występowanie infekcji górnych dróg oddechowych, zapalenia oskrzeli, zapalenia pęcherza, zakażeń skóry oraz odczynów w miejscu wkłucia [21].

Na rycinie 2. przedstawiono efekt terapeutyczny etanerceptu u 72-letniej pacjentki leczonej w Klinice Dermatologii, Wenerologii i Dermatologii Dziecięcej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie. Zdjęcie dzięki uprzejmości dr. Michała Adamczyka.

Infliksymab

Infliksymab jest mysio-ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1, które łączy się zarówno z rozpuszczalną podjednostką, jak i z transmembranowym prekursorem TNF-α. Wiąże się z wysoką specyficznością, powinowactwem i awidnością z TNF-α i poprzez swoje działanie hamujące, neutralizujące i cytotoksyczne zaburza mechanizm patologiczny łuszczycy, ŁZS i innych chorób zapalnych, które charakteryzują się nadprodukcją TNF [24]. Porównując działanie infliksymabu do innych inhibitorów TNF-α, warto podkreślić zdecydowanie szybsze wystąpienie poprawy klinicznej (po upływie ok. trzech i pół tygodnia) [25]. Lek jest stosowany we wlewach dożylnych, tylko u dorosłych pacjentów [26]. 

Chociaż infliksymab jest ogólnie dobrze tolerowany, w trakcie jego stosowania mogą wystąpić działania niepożądane, które stanowią główną przyczynę przerwania terapii. W kanadyjskim wieloośrodkowym badaniu retrospektywnym wykazano, że 15% pacjentów wycofało się z terapii infliksymabem z powodu działań niepożądanych [27]. Do najczęstszych powikłań należą zakażenia wirusowe i bakteryjne, infekcje dróg oddechowych, bóle głowy. Z uwagi na ostre reakcje poinfuzyjne, w tym wstrząs anafilaktyczny i reakcję nadwrażliwości typu późnego, lek należy podawać pod kontrolą lekarza, z uważną obserwacją pacjentów [26]. 

Niewątpliwie w przypadku infliksymabu niepokojąca jest możliwość wystąpienia utraty odpowiedzi terapeutycznej, która przekłada się na odstawienie leku [28]. Dokładna przyczyna tego zjawiska nie jest w pełni znana, ale uważa się, że pewną rolę może odgrywać powstawanie przeciwciał skierowanych przeciwko infliksymabowi [29]. Jednakże jak wykazano, ich obecność nie wyklucza pojawienia się dobrej odpowiedzi klinicznej na infliksymab [30]. Istnieją badania wskazujące na brak efektywności terapeutycznej u pacjentów z niskimi stężeniami infliksymabu w surowicy oraz obecnością przeciwciał neutralizujących lek. Co istotne, Balsa i wsp. wykazali, że u istotnie mniejszego odsetka chorych otrzymujących jednocześnie leki przeciwreumatyczne modyfikujące przebieg choroby rozwinęły się przeciwciała przeciwlekowe w porównaniu z chorymi otrzymującymi monoterapię lekiem biologicznym [31]. Dlatego obecnie zaleca się, aby infliksymab stosować razem z metotreksatem [12].

Certolizumab pegol

Stanowi rekombinowany, humanizowany fragment Fab’ przeciwciała przeciwko TNF-α, sprzężony z polietylenoglikolem, dzięki czemu okres półtrwania końcowej fazy eliminacji certolizumabu ulega wydłużeniu do wartości porównywalnych z okresem półtrwania t1/2 kompletnego przeciwciała. Lek w sposób zależny od dawki neutralizuje błonową i rozpuszczalną postać ludzkiego TNF-α, a także powoduje zahamowanie indukowanego lipopolisacharydem wytwarzania TNF-α i interleukiny-1β w ludzkich monocytach [32]. 

Lek uzyskał rejestrację na leczenie osób dorosłych z ŁZS w Europie (2009 r.) i w USA (2013 r.), a w 2018 r. – umiarkowanej lub ciężkiej łuszczycy plackowatej w Europie i USA [33]. Warto podkreślić, że certolizumab w badaniu III fazy (RAPID-PSA) u pacjentów z ŁZS prowadził do poprawy w zakresie zapalenia stawów obwodowych, zapalenia palców, przyczepów ścięgnistych, zmian paznokciowych, a także negatywnych wskaźników jakości życia [34]. Podobnie w łuszczycy plackowatej lek charakteryzował się dużą skutecznością (badania III fazy CIMPASI-1, CIMPASI-2, CIMPACT) [35, 36]. Co istotne, efektywność terapeutyczna certolizumabu była obserwowana również u pacjentów z łuszczycą, u których wcześniej stosowano inhibitory TNF. Skuteczność leku jest zależna od dawki. Wykazano, że oba schematy terapeutyczne (400 mg lub 200 mg co dwa tygodnie) w krótkim czasie prowadziły do poprawy klinicznej i wiązały się z trwałą odpowiedzią w 48. tygodniu leczenia [33]. 

Podkreśla się, że profil bezpieczeństwa certolizumabu w ŁZS i łuszczycy jest zgodny z innymi lekami anty-TNF-α, a działania niepożądane certolizumabu obejmują częste występowanie m.in. bólu głowy, w tym migrenowego, zaburzeń czucia, zakażeń bakteryjnych i wirusowych, nadciśnienia tętniczego, nudności, gorączki, osłabienia, odczynów zapalnych w miejscu podania leku, odchyleń laboratoryjnych (eozynofilia, leukopenia, wzrost stężeń enzymów wątrobowych) [32]. Warto zwrócić uwagę, że certolizumab może stanowić lek z wyboru u niektórych pacjentów, w tym z chorobami współistniejącymi, kobiet w ciąży, planujących ciążę lub karmiących piersią [37].

Golimumab

To ludzkie przeciwciało monoklonalne, wiążące się z formami zarówno rozpuszczalnymi, jak i przezbłonowymi TNF-α. Poza wpływem na TNF-α wykazano, że terapia golimumabem może prowadzić do obniżenia stężeń IL-6, CRP, VCAM1, MMP3 i czynników wzrostu śródbłonka [38]. 

Lek jest zarejestrowany do leczenia aktywnej i postępującej postaci ŁZS w monoterapii lub leczeniu skojarzonym z metotreksatem w przypadku braku odpowiedzi na wcześniej stosowane terapie ogólne [39]. Dwa główne randomizowane badania kliniczne III fazy dotyczące stosowania golimumabu w ŁZS to badanie GO-REVEAL, stanowiące podstawę do zatwierdzenia podskórnej postaci golimumabu w 2009 r., oraz GO-VIBRANT z 2017 r., które wykazało skuteczność dożylnej postaci golimumabu [40, 41]. 

Podkreśla się, że profil działań niepożądanych golimumabu jest porównywalny z innymi inhibitorami TNF-α. Do najczęstszych działań niepożądanych należą zakażenia górnych dróg oddechowych [42]. 

Przeciwciała przeciwko interleukinie 17

Należy podkreślić, że w patogenezie łuszczycy i ŁZS kluczową rolę odgrywają limfocyty Th17 produkujące IL-17A, cytokinę należącą do grupy IL-17A-F [43]. Pierwszym zarejestrowanym lekiem o działaniu anty-IL-17 był sekukinumab. Od tego czasu inne inhibitory IL-17 – brodalumab, iksekizumab i bimekizumab – uzyskały wskazania rejestracyjne. Dane pochodzące z randomizowanych badań kontrolnych fazy III potwierdziły skuteczność inhibitorów IL-17 w terapii łuszczycy i ŁZS. 

Sekukinumab 

Sekukinumab, w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne, które selektywnie neutralizuje IL-17A, jest lekiem zarejestrowanym do leczenia łuszczycy plackowatej o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim po szóstym roku życia oraz aktywnej postaci ŁZS. Lek podaje się w formie iniekcji podskórnych [44]. Co istotne, sekukinumab zapewnił szybką i trwałą skuteczność u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi postaciami łuszczycy plackowatej w kluczowych badaniach ERASURE i FIXTURE [45, 46], a także u pacjentów z ŁZS w badaniach FUTURE [47]. 

Gottlieb i wsp. ostatnio opublikowali wyniki analizy długoterminowego bezpieczeństwa stosowania sekukinumabu, opracowanej na podstawie zbiorczych danych z 28 badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem pacjentów z łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów i zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa. Badanie objęło łącznie 12 637 pacjentów leczonych sekukinumabem. Badacze wykazali, że częstość występowania poważnych zdarzeń niepożądanych była niska. Częstość występowania zakażeń oportunistycznych wynosiła <0,2/100 pacjentolat, nowotworów złośliwych – ≤1/100 pacjentolat, poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych – <0,7/100 pacjentolat. Ponadto aktywne zakażenia gruźlicą lub utajoną gruźlicą występowały rzadko. We wnioskach autorzy podkreślili, że sekukinumab charakteryzuje się korzystnym profilem bezpieczeństwa w okresie do pięciu lat leczenia we wszystkich analizowanych wskazaniach, bez wzrostu liczby działań niepożądanych wraz z czasem terapii [48]. 

Iksekizumab

Zgodnie ze wskazaniami rejestracyjnymi lek może być stosowany w leczeniu umiarkowanej i ciężkiej postaci łuszczycy plackowatej u pacjentów w wieku ≥6 lat o masie ciała ≥25 kg, także czynnego ŁZS u dorosłych, w przypadku gdy stosowanie leków modyfikujących przebieg choroby jest niewystarczające lub gdy nie jest ono tolerowane [49]. 

Warto podkreślić, że skuteczność i bezpieczeństwo stosowania iksekizumabu zostały przedstawione w czterech badaniach III fazy (UNCOVER-1, UNCOVER-2, UNCOVER-3 i UNCOVER-J) oraz w wielu analizach post hoc. Wykazano w nich, że średnie odsetki pacjentów osiągających wskaźniki PASI 75, PASI 90 i PASI 100 wynosiły odpowiednio 89%, 70% i 38% po 12 tygodniach terapii. Co istotne, wartość PASI 75 utrzymywała się przez okres do trzech lat u mniej więcej 80% uczestników. Ponadto iksekizumab był znacząco skuteczniejszy niż ustekinumab (PASI 90 w 52. tygodniu u odpowiednio 76,5% i 59% pacjentów). Profil działań niepożądanych ustekinumabu był porównywalny do innych leków biologicznych i obejmował występowanie zapalenia nosogardła (14,1%), zakażeń górnych dróg oddechowych (7,9%) oraz reakcji w miejscu wstrzyknięcia (6,8%) [50–55]. 

Miller i wsp. w 2021 r. dokonali analizy bezpieczeństwa stosowania iksekizumabu u osób z ŁZS oraz skuteczności leku z randomizowanych badań kontrolowanych III fazy. Badacze stwierdzili, że reakcje w miejscu podania leku i reakcje alergiczne dotyczyły 25,3% i 6,2% pacjentów stosujących iksekizumab oraz odpowiednio 4,5% i 1,85% pacjentów dostających placebo. Co ciekawe, poważne zdarzenia niepożądane w 24. tygodniu leczenia adalimumabem wystąpiły u 8,5% chorych w porównaniu z 3,5% chorych otrzymujących iksekizumab. Ponadto iksekizumab wykazywał podobną skuteczność do adalimumabu we wszystkich aspektach dotyczących terapii ŁZS, dolegliwości i objawów subiektywnych zgłaszanych przez pacjentów i przewyższał adalimumab pod względem skuteczności terapeutycznej w ustępowaniu zmian łuszczycowych [56].

Brodalumab 

Jest rekombinowanym, w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym (IgG2), które wiąże się z dużym powinowactwem z receptorem A interleukiny-17, zarejestrowanym do leczenia łuszczycy plackowatej o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u dorosłych pacjentów [57]. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania brodalumabu zostały wykazane w badaniach klinicznych AMAGINE [58]. W przeglądzie wyników badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania brodalumabu Rusta-Sallehy i wsp. stwierdzili, że profil bezpieczeństwa leku jest zgodny z pozostałymi inhibitorami IL-17 i zgodny ze spektrum działań niepożądanych obserwowanych w przypadku leków biologicznych stosowanych w leczeniu łuszczycy plackowatej o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego [59].

Ustekinumab

Ustekinumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko IL-12p40, wspólnej podjednostce IL-12 i IL-23. Warto podkreślić, że sygnalizacja IL-23 promuje proliferację limfocytów Th17, CD4+ i kaskadę zapalną Th17, która odgrywa szczególnie istotną rolę w patogenezie łuszczycy [60]. Ustekinumab jest zatwierdzony do stosowania w umiarkowanej i ciężkiej łuszczycy u pacjentów ≥6 lat, jak również czynnego ŁZS u dorosłych [61]. 

W przełomowych badaniach PHOENIX 1 i PHOENIX 2 badano stosowanie ustekinumabu u pacjentów z łuszczycą plackowatą. Potwierdzono wysoką skuteczność terapeutyczną leku, utrzymującą się w czasie [62, 63]. Co istotne, w badaniach porównawczych wykazano, że ustekinumab prowadził do odpowiedzi PASI 90 istotnie częściej niż etanercept, ale był gorszy od sekukinumabu w osiąganiu PASI 90 u pacjentów z łuszczycą plackowatą po 16 tygodniach terapii (odpowiednio 58% chorych na ustekinumabie oraz 79% chorych na sekukinumabie) [64, 65]. 

 

 

Sukces anty-IL-12/IL-23 w terapii łuszczycy skłonił badaczy do badań nad skutecznością leku w terapii ŁZS. Gottlieb i wsp. wykazali, że w 12. tygodniu ustekinumab prowadził do odpowiedzi American College of Rheumatology (ACR) u 42% pacjentów w porównaniu z zaledwie 14% osób przyjmujących placebo [66]. 

Za przełomowe badania III fazy dotyczące zastosowania ustekinumabu w ŁZS uznaje się PSUMMIT 1 i PSUMMIT 2 [67, 68]. W aspekcie bezpieczeństwa stosowania ustekinumabu warto podkreślić, że długoterminowa obserwacja kohorty PHOENIX dostarczyła istotnych informacji – częstość występowania działań niepożądanych była porównywalna z obserwowaną w grupie placebo, a przebieg był na tyle łagodny, że nie wymagał przerwania terapii. Uznaje się, że do najczęściej występujących komplikacji terapeutycznych należą: infekcje górnych dróg oddechowych, stany zapalne jamy nosowo-gardłowej, bóle i zawroty głowy, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, świąd, ból pleców, bóle mięśniowo-stawowe, uczucie zmęczenia i odczyn zapalny w miejscu podania leku [62, 63].

Na rycinie 3. przedstawiono efekt terapeutyczny ustekinumabu u 38-letniego pacjenta leczonego w Klinice Dermatologii, Wenerologii i Dermatologii Dziecięcej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie. Zdjęcie dzięki uprzejmości dr. Michała Adamczyka.

Rizankizumab

Jest to humanizowane, monoklonalne przeciwciało IgG1 skierowane przeciwko podjednostce p19 interleukiny 23, posiadające rejestrację do leczenia dorosłych z umiarkowanymi lub ciężkimi postaciami łuszczycy, a także z czynnym ŁZS [69]. Wysoki poziom skuteczności i bezpieczeństwa rizankizumabu u pacjentów z łuszczycą wykazano w wielu badaniach klinicznych (UltIMMA-1 i -2, IMMerge, IMMvent, SustaIMM), w których duży odsetek pacjentów osiągnął PASI 90 (>70%) i całkowitą remisję w 16. tygodniu leczenia [70]. 

W przypadku leczenia ŁZS warto wspomnieć o wynikach badań KEEPsAKE 1 i 2, w których wykazano, że w 24. tygodniu leczenia istotnie większy odsetek pacjentów...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • Roczną prenumeratę kwartalnika "Wiadomości dermatologiczne"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy