Dołącz do czytelników
Brak wyników

Wiadomości dermatologiczne

27 marca 2019

NR 2 (Marzec 2019)

JOELLE study – czy miejscowe inhibitory kalcyneuryny nadal są bezpieczne w terapii atopowego zapalenia skóry?

0 90

Miejscowe inhibitory kalcyneuryny (mIK) na trwałe wpisały się w terapię atopowego zapalenia skóry (AZS) ze względu na skuteczność oraz bezpieczeństwo ich stosowania. W 2018 r. w „Clinical Epidemiology” opublikowano wyniki badania JOELLE (Join European Longitudinal Lymphoma and Skin Cancer Evaluation), z których można wnioskować, że mIK (w szczególności takrolimus), a także miejscowo aplikowane glikokortykosteroidy (mGKS) nie są bezpieczne w kontekście ryzyka rozwoju chłoniaków i nowotworów skóry podczas terapii AZS. Wnikliwa lektura artykułu skłania do refleksji nad metodologią samego badania oraz zmusza do samodzielnej interpretacji przedstawionych wyników. Gdzie leży prawda w relacji mIK vs chłoniaki/raki w AZS?

Atopowe zapalenie skóry (AZS) to dermatoza wymagająca przewlekłej terapii, w której bezsprzeczną rolę odgrywają leki aplikowane miejscowo. Obok tzw. terapii podstawowej, którą stanowią emolienty odbudowujące zaburzoną barierę skórno-naskórkową, lekami pierwszego rzutu są miejscowo stosowane glikokortykosteroidy (mGKS) i inhibitory kalcyneuryny (mIK). Glikokortykosteroidy wykazują silne działanie przeciwzapalne, a tym samym nadają się do szybkiego ograniczenia zaostrzeń choroby. Jednak powszechnie znane działania niepożądane mGKS (m.in. działanie atrofogenne) w obliczu korzystnego profilu działania mIK skłaniają dermatologów do stosowania tej ostatniej grupy leków zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Dostępne dane potwierdzają, że mIK są skuteczne i dobrze tolerowane także w terapii długofalowej (m.in. proaktywnej), a dzięki potencjałowi zmniejszającemu liczbę nawrotów znacząco poprawiają jakość życia pacjentów. Zgodnie z dotychczasowa wiedzą – prawidłowo stosowane nie ulegają absorpcji, tym samym nie wykazują systemowego działania immunosupresyjnego [1].
Mechanizm działania mIK różni się od mGKS. Inhibitory kalcyneuryny hamują aktywację limfocytów i mastocytów i zapobiegają nasileniu stanu zapalnego modulowanego cytokinami prozapalnymi, odbudowując jednocześnie barierę skórno-naskórkową. Zgodnie z dostępnymi wynikami badań, siła działania np. 0,1-procentowego takrolimusu jest porównywalna z siłą działania mGKS średniej mocy, a zgodnie z doniesieniami Svensona i wsp. oraz Reitamo i wsp. nawet z mGKS o najwyższej sile działania [2, 3]. Zaletą mIK jest zdolność do ograniczania świądu poprzez desynsytyzację neuronów czuciowych [4, 5] oraz samego stanu zapalnego o etiologii neurogennej [6].
Leki te oczywiście nie są w stanie wyprzeć mGKS z procesu terapeutycznego w AZS. Co więcej, ostatnie badania in vitro wykazują, że z powodu różnic w mechanizmach działania należy rozważać łączenie obu grup leków w terapii w celu uzyskania efektu synergistycznego [7]. 
Z działań niepożądanych mIK znane jest przejściowe pieczenie po ich włączeniu wynikające z aktywacji nocyceptorów TRPV1, ustępujące po systematycznej aplikacji. Obawiano się wyższej częstości infekcji podczas stosowania mIK. Jednak badania wykazały, że częstość jest taka sama u osób stosujących lek, co u osób stosujących samo podłoże [8]. Co więcej, takrolimus pozwala na zmniejszenie kolonizacji zmian atopowych przez gronkowca złocistego poprzez wspomnianą już poprawę funkcji bariery skórno-naskórkowej i zmniejszenie stanu zapalnego skóry [9].
Pomimo wymienionych zalet od czasu do czasu powraca w dyskusjach temat bezpieczeństwa mIK rozpatrywanego pod kątem rozwoju limfoproliferacji i raków w skórze pacjentów, szczególnie leczonych przewlekle. Temat jest trudny do analizy w obliczu uznanego faktu, że ciężki przebieg atopowego zapalenia skóry stanowi niezależny czynnik ryzyka rozwoju chłoniaków. W pracy Arreliano i wsp. iloraz szans (odds ratio – OR) rozwoju chłoniaków u pacjentów z AZS leczonych miejscowo takrolimusem wynosił 0,8 (poniżej 1 oznacza, że nie ma związku), podczas gdy u pacjentów z ciężkim przebiegiem AZS OR = 2,4 bez względu na metodę stosowanej terapii (OR > 1 potwierdza związek) [10]. Zgodnie z podsumowaniem z pracy Tennisa i wsp. [11], względne ryzyko (relative risk – RR) u pacjentów z ciężkim AZS wynosi 2–3,7. Co ciekawe, w badaniach obejmujących pacjentów hospitalizowanych z powodu AZS, a więc tych o najcięższym przebiegu, RR w obserwacji 1–9 lat wynosiło 2–5,1, ale przy dłuższej obserwacji (ponad 10 lat) spadało już do 0,5–2,1 [12]. Czy to jednak nie oznacza, że rozpoznanie chłoniaka w przebiegu AZS nie wynika z samej ciężkości choroby, a z faktu, że na początku został on nierozpoznany? W innej pracy Arreliano i wsp. [13] donoszą, że prawdopodobieństwo rozwoju chłoniaka było wyższe u pacjentów stosujących mGKS o dużej sile działania [OR = 1,8] w porównaniu do grupy leczonej mIK, w której nie stwierdzono żadnego przypadku rozwoju chłoniaka. 
Do rozważań nad tematem zmusiła autorkę lektura artykułu Castellsague’a i wsp. z 2018 r. przedstawiająca wyniki kohortowego badania JOELLE oceniającego ryzyko rozwoju chłoniaków i raków skóry u pacjentów stosujących takrolimus, pimekrolimus lub mGKS [14]. 
Ryzyko rozwoju nowotworów u pacjentów poddanych przewlekłej immunosupresji, np. po transplantacji narządów, jest wystarczająco dobrze udokumentowane [15, 16]. Prawidłowo stosowane mIK nie powinny ulegać absorpcji w stopniu powodującym immunosupresję. Także ryzyko miejscowego obniżenia odporności powodującego promocję nowotworzenia było wykluczane, np. w pracy Margolisa i wsp., w której wykazano mniejszą częstość występowania raków skóry u pacjentów poddanych leczeniu pimekrolimusem w stosunku do tych nieleczonych mIK [17].
W badaniu JOELLE [14] autorzy podjęli problem potencjalnego rozwoju zarówno chłoniaków, jak i raków skóry u pacjentów, u których mIK (osobno rozpatrywano takrolimus i pimekrolimus) zastosowano po raz pierwszy oraz u stosujących mGKS o średniej i dużej sile działania. Analizą objęto duże grupy pacjentów, a w zasadzie dokumentów/danych dostępnych na ich temat: 19 948 dzieci i 66 127 dorosłych rozpoczynających terapię takrolimusem, 23 840 dzieci i 37 417 dorosłych rozpoczynających leczenie pimekrolimusem, 584 121 pacjentów leczonych mGKS i 257 074 osoby nieleczone. Stwierdzono następującą zapadalność (incidence rate – IR) na chłoniaki (na 100 000 osobolat):

  • w przypadku takrolimusu – 10,4 u dzieci, 41 u dorosłych,
  • w przypadku pimekrolimusu – 3 u dzieci i 27 u dorosłych.

Incidence rate ratio (IRR) w relacji do stosujących mGKS wyniósł w przypadku takrolimusu – 3,74 u dzieci i 1,27 u dorosłych [najsilniejszy związek stwierdzono w kontekście rozwoju ziarnicy złośliwej u dzieci: IRR 3,17 i chłoniaków pierwotnych skóry (cutaneous T-cell lymphoma – CTCL) u dorosłych (IRR 1,76)]. W przypadku pimekrolimusu najsilniejszy związek stwierdzono dla CTCL u dorosłych (IRR 1,31). Jednak opisano także silny związek między stosowaniem mGKS a rozwojem CTCL (IRR 10,66 – w relacji do osób nieleczonych) [14]. Ten wynik zmusza do refleksji. 
Należy zastanowić się nad strukturą grupy poddanej analizie. Należeli do niej pacjenci, którzy rozpoczęli leczenie między latami 2002–2011 i istnieli w bazie danych przez minimum rok. Grupa pacjentów stosujących mGKS została zawężona do tych, którzy mieli potwierdzoną diagnozę AZS (zgodnie z danymi w bazie) lub „or at least one additional prescription of topical corticosteroids in the 12 months before cohort entry“ [14]. Czy słowo „lub“ („or“) może oznaczać, że włączono pacjentów, którzy byli leczeni mGKS, ale nie mieli postawionej diagnozy AZS? Można założyć, że pacjenci leczeni mIK cierpieli na AZS, ponieważ taką rejestrację w krajach, w których przeprowadzano badanie, mają mIK. Czy może jednak leki nie były stosowane off-labell, zakładając, że w innej z prac przedstawiających częstość stosowania mIK w oparciu o te same bazy danych w krajach skandynawskich opisano, że zastosowanie mIK off-label w kontekście wieku (dzieci poniżej 2. r. ż.) dla takrolimusu sięgało od 0,3% w Holandii do 3,7% w Danii, a pimekrolimusu odpowiednio od 1,4% do 11% [18].
Zgodnie z przedstawioną w pracy tabelą zmiennych populacji badanej analizowano dane pacjentów, u których w dokumentacji znaleziono w dowolnym momencie przed rozpoczęciem analizy rozpoznanie AZS. Próbowano analizować stopień nasilenia zmian (ciężkość przebiegu choroby) w roku poprzedzającym włączenie do badania poprzez odpowiedzi na pytania:

  • jeśli dane dotyczyły pacjenta poniżej 3. r. ż.
  • czy był na wizycie u dermatologa,
  • jeśli miał ponad 3 lata – czy był minimum na czterech wizytach u lekarza (określonego w pracy jako „physician“) lub pediatry, 
  • w przypadku hospitalizacji – czy atopowe zapalenie skóry stwierdzono w dokumentacji wypisowej pacjenta [14].

Czy takie parametry mogą realnie ocenić stopień nasilenia AZS?

Sami autorzy w dyskusji pracy krytycznie odnoszą się do oceny ciężkości AZS, ponieważ bazy danych nie zawierały odpowiednich informacji. Z tego powodu ciężkość choroby oceniono jak wyżej, odnosząc się do specjalności lekarza przypisującego lek (dermatolog czy niedermatolog) i zakładając, że do dermatologa przychodzą pacjenci ze skórą w gorszym stanie. Autorce nie jest znana specyfika skandynawskiej opieki dermatologicznej, ale takie kryterium oceny ciężkości AZS nie wydaje się właściwe.
W badaniu JOELLE [14] analizowano również występowanie w populacji m.in. łuszczycy, infekcji wirusem Epsteina-Barr (Epsteina-Barr virus – EBV), reumatoidalnego zapalenia stawów, tocznia układowego, zespołu Sjögrena, celiakii, astmy, zapalenia alergicznego błony śluzowej nosa, chorób układu odpornościowego, chorób zapalnych skóry innych niż AZS, oparzeń słonecznych, licznych chorób przewlekłych (cukrzyca, nadciśnienie, nowotwory inne niż rak skóry i chłoniak, choroby układu nerwowego itd.), stosowanie leków immunosupresyjnych systemowo, liczbę wizyt u dermatologa i u lekarzy innych specjalności, liczbę hospitalizacji i liczbę wypisanych recept. Obliczono również dawkę kumulacyjną leku wypisanego pacjentowi podczas obserwacji [14] (nasuwa się kolejne pytanie, czy to jest równoważne z lekiem zużytym?). 
We wszystkich przypadkach wystąpienia w badanej grupie raków skóry, czerniaka (melanoma malignum – MM), chłoniaków (wszystkich) oraz odrębnie ziarnicy złośliwej, CTCL i NHL (non-Hodgkin lymphoma) z wyłączeniem CTCL – wnikliwie przeanalizowano dokumentację. Pośród 864 pacjentów z wstępnym rozpoznaniem nowotworu potwierdzono diagnozę w 88,2% (u 762 osób) [14]. 
Pośród 19 948 dzieci i 66 127 dorosłych leczonych takrolimusem nie stwierdzono korelacji stosowania leku z wystąpienia MM ani z rakami skóry, ale stwierdzono u dzieci 5 przypadków chłoniaka, w tym jeden CTCL. Zapadalność na chłoniaki była wyższa u dzieci leczonych takrolimusem niż mGKS, podobnie u dorosłych. Nie obserwowano wzrostu zachorowania na chłoniaki, raki i MM u dzieci leczonych pimekrolimusem. Natomiast u dorosłych le...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • Roczną prenumeratę kwartalnika "Wiadomości dermatologiczne"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy