Dołącz do czytelników
Brak wyników

Wiadomości dermatologiczne

27 marca 2019

NR 2 (Marzec 2019)

JOELLE study – czy miejscowe inhibitory kalcyneuryny nadal są bezpieczne w terapii atopowego zapalenia skóry?

0 41

Miejscowe inhibitory kalcyneuryny (mIK) na trwałe wpisały się w terapię atopowego zapalenia skóry (AZS) ze względu na skuteczność oraz bezpieczeństwo ich stosowania. W 2018 r. w „Clinical Epidemiology” opublikowano wyniki badania JOELLE (Join European Longitudinal Lymphoma and Skin Cancer Evaluation), z których można wnioskować, że mIK (w szczególności takrolimus), a także miejscowo aplikowane glikokortykosteroidy (mGKS) nie są bezpieczne w kontekście ryzyka rozwoju chłoniaków i nowotworów skóry podczas terapii AZS. Wnikliwa lektura artykułu skłania do refleksji nad metodologią samego badania oraz zmusza do samodzielnej interpretacji przedstawionych wyników. Gdzie leży prawda w relacji mIK vs chłoniaki/raki w AZS?

Atopowe zapalenie skóry (AZS) to dermatoza wymagająca przewlekłej terapii, w której bezsprzeczną rolę odgrywają leki aplikowane miejscowo. Obok tzw. terapii podstawowej, którą stanowią emolienty odbudowujące zaburzoną barierę skórno-naskórkową, lekami pierwszego rzutu są miejscowo stosowane glikokortykosteroidy (mGKS) i inhibitory kalcyneuryny (mIK). Glikokortykosteroidy wykazują silne działanie przeciwzapalne, a tym samym nadają się do szybkiego ograniczenia zaostrzeń choroby. Jednak powszechnie znane działania niepożądane mGKS (m.in. działanie atrofogenne) w obliczu korzystnego profilu działania mIK skłaniają dermatologów do stosowania tej ostatniej grupy leków zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Dostępne dane potwierdzają, że mIK są skuteczne i dobrze tolerowane także w terapii długofalowej (m.in. proaktywnej), a dzięki potencjałowi zmniejszającemu liczbę nawrotów znacząco poprawiają jakość życia pacjentów. Zgodnie z dotychczasowa wiedzą – prawidłowo stosowane nie ulegają absorpcji, tym samym nie wykazują systemowego działania immunosupresyjnego [1].
Mechanizm działania mIK różni się od mGKS. Inhibitory kalcyneuryny hamują aktywację limfocytów i mastocytów i zapobiegają nasileniu stanu zapalnego modulowanego cytokinami prozapalnymi, odbudowując jednocześnie barierę skórno-naskórkową. Zgodnie z dostępnymi wynikami badań, siła działania np. 0,1-procentowego takrolimusu jest porównywalna z siłą działania mGKS średniej mocy, a zgodnie z doniesieniami Svensona i wsp. oraz Reitamo i wsp. nawet z mGKS o najwyższej sile działania [2, 3]. Zaletą mIK jest zdolność do ograniczania świądu poprzez desynsytyzację neuronów czuciowych [4, 5] oraz samego stanu zapalnego o etiologii neurogennej [6].
Leki te oczywiście nie są w stanie wyprzeć mGKS z procesu terapeutycznego w AZS. Co więcej, ostatnie badania in vitro wykazują, że z powodu różnic w mechanizmach działania należy rozważać łączenie obu grup leków w terapii w celu uzyskania efektu synergistycznego [7]. 
Z działań niepożądanych mIK znane jest przejściowe pieczenie po ich włączeniu wynikające z aktywacji nocyceptorów TRPV1, ustępujące po systematycznej aplikacji. Obawiano się wyższej częstości infekcji podczas stosowania mIK. Jednak badania wykazały, że częstość jest taka sama u osób stosujących lek, co u osób stosujących samo podłoże [8]. Co więcej, takrolimus pozwala na zmniejszenie kolonizacji zmian atopowych przez gronkowca złocistego poprzez wspomnianą już poprawę funkcji bariery skórno-naskórkowej i zmniejszenie stanu zapalnego skóry [9].
Pomimo wymienionych zalet od czasu do czasu powraca w dyskusjach temat bezpieczeństwa mIK rozpatrywanego pod kątem rozwoju limfoproliferacji i raków w skórze pacjentów, szczególnie leczonych przewlekle. Temat jest trudny do analizy w obliczu uznanego faktu, że ciężki przebieg atopowego zapalenia skóry stanowi niezależny czynnik ryzyka rozwoju chłoniaków. W pracy Arreliano i wsp. iloraz szans (odds ratio – OR) rozwoju chłoniaków u pacjentów z AZS leczonych miejscowo takrolimusem wynosił 0,8 (poniżej 1 oznacza, że nie ma związku), podczas gdy u pacjentów z ciężkim przebiegiem AZS OR = 2,4 bez względu na metodę stosowanej terapii (OR > 1 potwierdza związek) [10]. Zgodnie z podsumowaniem z pracy Tennisa i wsp. [11], względne ryzyko (relative risk – RR) u pacjentów z ciężkim AZS wynosi 2–3,7. Co ciekawe, w badaniach obejmujących pacjentów hospitalizowanych z powodu AZS, a więc tych o najcięższym przebiegu, RR w obserwacji 1–9 lat wynosiło 2–5,1, ale przy dłuższej obserwacji (ponad 10 lat) spadało już do 0,5–2,1 [12]. Czy to jednak nie oznacza, że rozpoznanie chłoniaka w przebiegu AZS nie wynika z samej ciężkości choroby, a z faktu, że na początku został on nierozpoznany? W innej pracy Arreliano i wsp. [13] donoszą, że prawdopodobieństwo rozwoju chłoniaka było wyższe u pacjentów stosujących mGKS o dużej sile działania [OR = 1,8] w porównaniu do grupy leczonej mIK, w której nie stwierdzono żadnego przypadku rozwoju chłoniaka. 
Do rozważań nad tematem zmusiła autorkę lektura artykułu Castellsague’a i wsp. z 2018 r. przedstawiająca wyniki kohortowego badania JOELLE oceniającego ryzyko rozwoju chłoniaków i raków skóry u pacjentów stosujących takrolimus, pimekrolimus lub mGKS [14]. 
Ryzyko rozwoju nowotworów u pacjentów poddanych przewlekłej immunosupresji, np. po transplantacji narządów, jest wystarczająco dobrze udokumentowane [15, 16]. Prawidłowo stosowane mIK nie powinny ulegać absorpcji w stopniu powodującym immunosupresję. Także ryzyko miejscowego obniżenia odporności powodującego promocję nowotworzenia było wykluczane, np. w pracy Margolisa i wsp., w której wykazano mniejszą częstość występowania raków skóry u pacjentów poddanych leczeniu pimekrolimusem w stosunku do tych nieleczonych mIK [17].
W badaniu JOELLE [14] autorzy podjęli problem potencjalnego rozwoju zarówno chłoniaków, jak i raków skóry u pacjentów, u których mIK (osobno rozpatrywano takrolimus i pimekrolimus) zastosowano po raz pierwszy oraz u stosujących mGKS o średniej i dużej sile działania. Analizą objęto duże grupy pacjentów, a w zasadzie dokumentów/danych dostępnych na ich temat: 19 948 dzieci i 66 127 dorosłych rozpoczynających terapię takrolimusem, 23 840 dzieci i 37 417 dorosłych rozpoczynających leczenie pimekrolimusem, 584 121 pacjentów leczonych mGKS i 257 074 osoby nieleczone. Stwierdzono następującą zapadalność (incidence rate – IR) na chłoniaki (na 100 000 osobolat):

  • w przypadku takrolimusu – 10,4 u dzieci, 41 u dorosłych,
  • w przypadku pimekrolimusu – 3 u dzieci i 27 u dorosłych.

Incidence rate ratio (IRR) w relacji do stosujących mGKS wyniósł w przypadku takrolimusu – 3,74 u dzieci i 1,27 u dorosłych [najsilniejszy związek stwierdzono w kontekście rozwoju ziarnicy złośliwej u dzieci: IRR 3,17 i chłoniaków pierwotnych skóry (cutaneous T-cell lymphoma – CTCL) u dorosłych (IRR 1,76)]. W przypadku pimekrolimusu najsilniejszy związek stwierdzono dla CTCL u dorosłych (IRR 1,31). Jednak opisano także silny związek między stosowaniem mGKS...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • Roczną prenumeratę kwartalnika "Wiadomości dermatologiczne"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy