Izotretynoina a depresja

Izotek czyli o leczeniu izotretynoiną

Wprowadzenie do leczenia doustnej izotretynoiny zrewolucjonizowało leczenie trądziku, znacząco wpływając na  efekt leczenia. Jednak, tak jak każdy lek, który wykazuje silne działanie w obrębie jakiegoś schorzenia, tak i izotretynoina, wykorzystywana w leczeniu ciężkich odmian trądziku, może nieść skutki uboczne. Wśród efektów niepożądanych na szczególną uwagę zasługują doniesienia na temat możliwości występowania depresji, myśli samobójczych, a nawet samobójstw łączonych właśnie z terapią izotretynoiną.

Zła sława izotretynoiny przyczyniła się do rozpoczęcia wielu badań. Analiza danych wskazuje, że depresja i samobójstwa podczas leczenia izotretynoiną nie są częstsze niż w danych populacyjnych. Wbrew powszechnej opinii jaka panuje wokół izotretynoiny uważa się, że leczenie tym lekiem może osłabiać pojawianie się objawów o podłożu psychologiczno-psychicznym. Niemniej pacjenci leczeni izotretynoiną powinni być uważnie monitorowani w kierunku wszystkich niepokojących objawów psychicznych. Dostępne dane wskazują, że pacjenci z trądzikiem mogą być leczeni bezpiecznie, bez zwiększonego ryzyka pojawienia się efektów niepożądanych. Chociaż wydaje się, że indywidualna, rzadka podatność na depresję w trakcie leczenia tym lekiem nie może być wykluczona. Należy wnikliwie badać pacjentów z objawami psychicznymi, szczególnie tych, którzy skarżą się na bóle głowy.

Trądzik jest chorobą silnie wpływającą na jakość życia pacjentów. Wprowadzenie do leczenia doustnej izotretynoiny zrewolucjonizowało leczenie trądziku, znacząco wpływając na efekt leczenia [1]. Początkowo izotretynoinę stosowano w najcięższych postaciach trądziku (acneconglobata, cystica). Wieloletnie doświadczenia pozwoliły jednak na rozszerzenie wskazań do jej stosowania [2]. Od czasu wprowadzenia izotretynoiny do leczenia opisywane są efekty uboczne po stosowaniu tego leku.

Najniebezpieczniejszym działaniem niepożądanym jest jej teratogenność. Do najczęstszych efektów ubocznych zalicza się natomiast wysuszenie śluzówek, które często wpływa na dobór tolerowanej dawki leku. Najgroźniejsze wśród komplikacji śluzówkowych są objawy oczne. Przy zażywaniu izotretynoiny mogą również pojawiać się bóle mięśniowo-szkieletowe, które bardzo utrudniają pacjentom kontynuację leczenia. W wyniku stosowanej kuracji może ponadto dojść do podwyższenia poziomu lipidów i rzadziej enzymów wątrobowych [3, 4].

Na szczególną uwagę zasługują doniesienia na temat możliwości występowania depresji, myśli samobójczych, a nawet samobójstw łączonych właśnie z terapią izotretynoiną. Związek pomiędzy leczeniem trądziku izotretynoiną, a towarzyszącą pacjentom depresją jest wciąż przedmiotem dyskusji. Od 1982 r. ukazało się wiele publikacji, które analizują ten temat. Chociaż liczne metaanalizy nie potwierdziły wzrostu występowania depresji po izotretynoinie [4–7], temat ten jest bardzo ważny dla wszystkich dermatologów leczących tym lekiem.

Wiedza na temat ryzyka psychologicznych i psychicznych efektów niepożądanych po izotretynoinie jest bardzo potrzebna klinicystom zajmującym się leczeniem trądziku ze względu na liczne bezpodstawne oskarżenia ukazujące się w mediach od wielu lat pod adresem tego leku. Raporty telewizyjne, informacje i blogi internetowe piętnują lek i zarzucają mu przyczynianie się do samobójstw wśród nastolatków. Francuscy lekarze donoszą, że w programie „66 minut”, emitowanym na antenie M6, izotretynoina została nazwana „bazooką na pryszcze”. Bazooka jest bronią wojenną, a określenie tym terminem izotretynoiny sugeruje, że unicestwia ona nie tylko trądzik, ale także pacjentów. Po każdej kampanii medialnej następuje spadek liczby terapii generowany niechęcią pacjentów i rodzin do rozważenia leczenia trądziku [8]. Samobójstwa nastolatków to ogromna tragedia dla rodzin i zarazem problem instytucji zdrowia publicznego. Celowe wydaje się więc przeanalizowanie danych na temat objawów psychicznych łączonych z izotretynoiną.

Sprawdź również: Trądzik różowaty – co nowego?

Początek informacji dotyczących możliwości związku występowania depresji w czasie leczenia izotretynoiną

W 1998 r. amerykańska Agencja Żywności i Leków (Food and Drug Administration – FDA) ostrzegła, że możliwy jest związek pomiędzy depresją, psychozą, myślami samobójczymi i samobójstwem a izotretynoiną. Związek jest możliwy, ale brak na to dowodów [9]. Od 1982 r.  publikowane są opisy przypadków dokumentujących związek pomiędzy izotretynoiną a depresją. W latach 1982–2000 FDA zarejestrowała 394 przypadki depresji i 37 samobójstw wśród pacjentów leczonych izotretynoiną [10]. W latach 1983–2000 w Kanadzie odnotowano 56 przypadków, które opisano jako „psychiczne efekty uboczne występujące po izotretynoinie” [11]. Podobne 42 przypadki, określone jako „reakcje psychiczne”, zaraportowano w latach 1982–1998 w Wielkiej Brytanii [12]. Z kolei w latach 1995–1998 w Australii odnotowano 12 przypadków depresji u pacjentów leczonych izotretynoiną, w tym 2 jako poważne [13].

Izotek, depresja – analiza częstości zachorowań

Analiza danych na temat związku leku i psychicznych objawów chorobowych wśród pacjentów od początku budziła zainteresowanie i rodziła pytania, jaka jest skala występujących efektów niepożądanych. W swoich doniesieniach Kanadyjczycy i Amerykanie wykazali, że depresja u pacjentów w trakcie leczenia izotretynoiną wystąpiła u 4% Kanadyjczyków (189 pacjentów w takcie 4-miesięcznej kuracji) [14] i 11% Amerykanów (92 pacjentów leczonych przez 16 tygodni) [15]. Dodatkowo w pracy Scheinmana i wsp. wspomniano jeszcze o 1% przypadków depresji (USA), jednak nie różnicowano w tym przypadku w kierunku depresji czy innych zaburzeń psychicznych [16].

Inne publikacje

Zagadnienie dotyczące możliwości związku występowania depresji w czasie terapii izotretynoiną pojawiło się w szeregu innych zagranicznych prac. Oto kilka przykładów:

• Wielka Brytania – 88 pacjentów obserwowanych 10 lat po leczeniu – nie zaobserwowano długo utrzymujących się efektów niepożądanych [17]; 
• Wielka Brytania – 720 osób, które otrzymało jedną lub więcej kuracji izotretynoiną. Pacjenci byli monitorowani w okresie 2–10 lat, przy czym kontrola odbywała się co 4–6 miesięcy. Odnotowano wówczas 3 przypadki depresji z dysmorfofobią i łagodnym trądzikiem [18]; w 2004 r. przestudiowano bazę FDA (dane pochodziły z lat 1989–2003)–naświetlono sprawy 216 samobójstw związanych z przyjmowaniem leków popełnionych przez osoby poniżej 18. roku życia. Co ważne, z owych 216 przypadków 72 były łączone z izotretynoiną. Wśród 7200 samobójstw, które odnotowano w tym czasie, ok. 1% wiązano z działaniem izotretynoiny [10, 19].    

Izotretynoina nie zwiększa ryzyka występowania depresji. Chociaż wydaje się, że indywidualna, rzadka podatność na depresję w trakcie leczenia tym lekiem nie może być wykluczona. Należy wnikliwie badać pacjentów z objawami psychicznymi, szczególnie tych, którzy skarżą się 
na bóle głowy. 

Pułapki związane z oceną leczenia

W literaturze opisano także pojedyncze przypadki, które były zaprzeczeniem związku leku z objawami psychicznymi pacjentów. Przykładem tego jest publikacja Kovacs i Mallory [20]. Autorzy opisali zmiany nastroju i zachowania u 17-letniego chłopca z Korei przyjmującego izotretynoinę. Objawy ustąpiły po odstawieniu leku i wróciły po powrocie do leczenia. Po pewnym czasie okazało się, że chłopiec zażywa LSD i konopie indyjskie, a występujące objawy nie są związane z działaniem izotretynoiny. 
Badaniom, na podstawie których wiązano izotretynoinę z towarzyszącą pacjentom depresją, zarzucano niekontrolowaną metodykę przeprowadzonych analiz. Często depresję oceniano bowiem na podstawie samooceny pacjentów, a także rozpoznania w oparciu o ankiety czy liczby wypisywanych leków antydepresyjnych. Wysuwano wnioski płynące z rozpoznania według kodu choroby oraz sumy wypisanych recept na izotretynoinę i antydepresanty. Nie stosowano zatem obiektywnych skal do oceny depresji oraz – co istotne i co stanowi poważny zarzut – pacjenci nie byli poddani żadnym badaniom wykonanym przez psychiatrę [21].

Ponowna analiza

Niepokojące informacje i ostrzeżenia FDA z 1998 r. zmobilizowały środowisko dermatologiczne do wnikliwej ponownej analizy danych pacjentów leczonych izotretynoiną. Dotychczasowe spontaniczne doniesienia sugerujące możliwy związek między tym lekiem przeciwtrądzikowym a depresją zwróciły uwagę dermatologów, pacjentów, adwokatów, a nawet amerykańskiego Kongresu.

W 2000 r. przeanalizowano przypadki 7195 kanadyjskich pacjentów leczonych z powodu trądziku izotretynoiną i 13 700 leczonych antybiotykami, a także 340 pacjentów brytyjskich otrzymujących izotretynoinę i 676, u których trądzik leczonych był antybiotykami. Następnie wykonano analizę zaburzeń nerwicowych i psychotycznych. Porównano leczenie izotretynoiną i antybiotykami, przeanalizowano stan pacjentów przed leczeniem izotretynoiną i po odstawieniu leku. W publikowanych danych nie stwierdzono podwyższonego ryzyka depresji, samobójstw i myśli samobójczych w badanej grupie przyjmującej izotretynoinę w porównaniu z grupą leczoną antybiotykami. Podobnie nie zauważono wzrostu względnego ryzyka tych wyników w przypadku wcześniejszego leczenia izotretynoiną w porównaniu z okresem po zakończeniu leczenia [22].

Ważną i często cytowaną publikacją jest badanie Hersom i wsp. [23]. Przeanalizowano w nim retrospektywnie przypadki 2821 pacjentów. Analiza objęła pacjentów przyjmujących izotretynoinę i antydepresanty, a dotyczyła oceny kolejności przepisywanych leków. Wydanie izotretynoiny poprzedzające przepisanie leków antydepresyjnych miało wskazywać na przyczynowy związek leczenia z depresją pacjentów. Porównano otrzymany wynik w tej grupie z wynikiem pacjentów otrzymujących leki przeciwdepresyjne i minocyklinę (7360 osób), o której wiadomo, że nie wykazuje związku z depresją. Liczba chorych otrzymujących leki antydepresyjne jako następstwo zastosowanych terapii była niezwykle zbliżona.

W rezultacie nie wykazano zależności pomiędzy przyjmowaniem izotretynoiny a występowaniem depresji.

W odpowiedzi na niepokoje związane z pojawianiem się u pacjentów depresji w czasie leczenia trądziku izotretynoiną ukazało się wiele badań wykazujących poprawę stanu depresji czy poprawę nastroju (według Depression Score) u pacjentów z trądzikiem. Polepszenie kondycji psychicznej pacjentów następowało w czasie leczenia lub po zakończeniu kuracji izotretynoiną [25–32].

W literaturze autorzy analizujący ten problem cytująpublikację Azoulay i wsp., w której autorzy wykazali statystycznie znamienną korelację pomiędzy izotretynoiną a depresją. Protokół badania jest bardzo trudny do interpretacji w stosunku do całej leczonej populacji [24].

Poprawa w trakcie leczenia

W odpowiedzi na niepokoje związane z pojawianiem się u pacjentów depresji w czasie leczenia trądziku izotretynoiną ukazało się wiele badań wykazujących poprawę stanu depresji czy poprawę nastroju (według Depression Score) u pacjentów z trądzikiem. Polepszenie kondycji psychicznej pacjentów następowało w czasie leczenia lub po zakończeniu kuracji izotretynoiną [25–32].

Do września 2016 r. przeanalizowano 762 doniesienia, z tego włączono do badań 31 publikacji z pełnymi danymi, zarówno dermatologicznymi, jak i oceną psychiatrów. Łącznie odnotowano wówczas 1411 pacjentów, u których dokonano oceny stanu psychicznego przed leczeniem izotretynoiną i po leczeniu. Zauważono, że występowanie depresji po stosowaniu izotretynoiny istotnie zmniejszyło się. Ponadto wykazano, że leczenie trądziku zdaje się poprawiać objawy depresji [33].

Przeprowadzono nowe poszukiwania literatury, aby znaleźć publikacje na temat leczenia trądziku, w których kwestionariusz jakości życia związanej z leczeniem choroby (Related Quality of Life–HRQoL) oceniany był jako miara wyniku. Z 186 artykułów z oceną jakości życia pacjentów związaną ze zdrowiem do dalszej analizy włączono 37 artykułów. Wyniki wykazały, że doustna izotretynoina miała najlepszy wpływ na jakość zdrowotną pacjentów z trądzikiem [34].

Depresja wśród młodzieży

W odniesieniu do sytuacjii atmosfery niepokoju, jaka zapanowała wokół izotretyniony i efektów niepożądanych w trakcie leczenia trądziku, ukazały się doniesienia analizujące skalę leczenia izotretynoiną, jak również problem depresji i różnorakich zaburzeń psychiatrycznych w grupie młodych ludzi. Specjaliści od zdrowia psychicznego zgadzają się, że osoby w wieku dojrzewania, które stanowią największą grupę chorych na trądzik, są szczególnie wrażliwe na negatywne skutki psychologiczne [35].

Powstało kilka badań, które wykazały zwiększony poziom lęku i złości u pacjentów z trądzikiem w porównaniu z grupą kontrolną. Wśród pacjentów chorych na trądzik były osoby, które postrzegają go jako źródło cierpienia psychicznego. U pacjentów takich stwierdzono występowanie lęku, depresji, frustracji i pogorszenie postrzegania samego siebie [36].

Obliczono, że na depresję zapada 5,8% młodzieży i młodych dorosłych [37]. Co ważne, choroba ta częściej pojawia się w grupie wiekowej dotkniętej trądzikiem niż w ogólnej populacji [38].

Porównano wskaźnik samobójstw wśród licealistów stosujących izotretynoinę przez 12 miesięcy. Wyniki przedstawiały się następująco: USA – 1,7% [39], Norwegia – 1,3% [40].

Sugeruje się, że efekty uboczne wynikające z zażywania izotretynoiny to objawy obniżonego nastroju, rzadko prawdziwa depresja – do oceny stanu pacjenta potrzebna jest konsultacja psychiatryczna.

Podczas wywiadu z pacjentem leczonym na trądzik  powinno się zadać mu pytania, czy nie występuje u niego drażliwość, labilność emocjonalna, zapominanie, bóle głowy, zmęczenie, brak koordynacji, senność, bezsenność, wizje nocne czy pseudotumor cerebri, bowiem objawy te również mogą występować.

Spojrzenie psychiatry

W obszernej publikacji Bremnera i wsp. [41] analizującej temat objawów psychologicznych i psychicznych po retinoidach, w tym po izotretynoinie, zwrócono uwagę 
na możliwość występowania indywidualnej podatności pacjentów na depresję. Wynika z tego, że w czasie leczenia izotretynoiną możliwość wystąpienia depresji lub innych objawów psychicznych nie może być zatem wykluczona.

U pacjentów wrażliwych początek depresji po izotretynoinie rozpoczyna się najczęściej pomiędzy 1. a 2. miesiącem leczenia, czasem między 2. i 4. miesiącem. Obserwowane jest zjawisko challenge-rechallange, czyli ustąpienie objawów choroby po odstawieniu leku i ponowny nawrót choroby po powrocie do leczenia. Opisano pojedyncze przypadki wystąpienia depresji po odstawieniu izotretynoiny. U chorych z depresją objawy choroby ustępują 2–7 dni po odstawieniu leku, a także po redukcji dawki. Opisywana jest dawkozależna przyczynowość pomiędzy retinoidami a depresją. Dawka powyżej 3 mg/kg/dobę powodowała występowanie depresji u 25% pacjentów z ciężkimi nowotworami, u których taką dawkę stosowano do leczenia ich choroby podstawowej (nowotworu) [42]. Dawki typowe dla trądziku 0,5–1 mg/kg/dobę nie powodują natomiast ryzyka depresji. Występowanie bólów głowy przy izotretynoinie powinno być podejrzewane o wyzwolenie depresji uzależnionej od izotretynoiny. 

Trądzik to poważna choroba

Wykazano publikacje sugerujące depresję jako następstwo trądziku, zarówno przy leczeniu izotretynoiną, jak i antybiotykami [43].

Trądzik ma większy wpływ na zdrowie psychiczne niż astma, padaczka, cukrzyca czy bóle stawowe [44]. Wykazano też, że choroby psychiczne w okresie dzieciństwa/młodości mogą kształtować cechy osobowe na przyszłość [45].

Dowody wskazują na istotny związek trądziku z zaburzeniami psychicznymi. Trądzikowi towarzyszą: depresja, myśli samobójcze, lęk, poczucie winy (analiza na 3775 pacjentach w wieku 18–19 lat). U pacjentów z bardzo ciężkim trądzikiem w porównaniu do łagodnej postaci choroby objawy psychiatryczne wystąpiły 2 razy częściej u dziewczynek i 3 razy częściej u chłopców [46].

Według autorów australijskich wystąpienie objawów psychicznych jest wskazaniem do włączenia bardziej agresywnego leczenia, w tym przede wszystkim izotretynoiny [47].

Podsumowanie

Analiza danych pokazuje, że depresja i samobójstwa podczas leczenia izotretynoiną nie są częstsze niż w danych populacyjnych. Rzadko przy leczeniu izotretynoiną występuje zjawisko idiosynkrazji mogące stymulować depresje, myśli samobójcze i samobójstwa.

Idiosynkrazja to stan zwiększonej odczynowości organizmu na określony związek chemiczny lub specyficzna reakcja na lek niemająca podłoża alergicznego oraz niezwiązana z farmakologią leku. Wynika głównie z genetycznych różnic warunkujących biotransformację leku w organizmie. Reakcja idiosynkratyczna ze względu na podobne objawy do alergii jest nazywana reakcją pseudoanafilaktyczną.

Po dogłębnym zapoznaniu się z literaturą, przejrzeniu danych i analiz nasuwa się kilka istotnych wniosków.

Wbrew powszechnej opinii, jaka panuje na temat izotretynoiny, uważa się, że leczenie tym lekiem może osłabiać pojawianie się objawów o podłożu psychologiczno-psychicznym. Niemniej pacjenci leczeni izotretynoiną powinni być uważnie monitorowani w kierunku wszystkich niepokojących objawów psychicznych. Dostępne dane wskazują, że pacjenci z trądzikiem mogą być leczeni bezpiecznie i bez zwiększonego ryzyka pojawienia się efektów niepożądanych.

Psychiatrzy stawiają pytanie, czy należy włączać ponownie izotretynoinę u pacjentów, u których już raz rozpoznano depresję związaną z działaniem tego leku.

Według literatury nie ma przeciwwskazań do włączenia izotretynoiny u pacjentów z wcześniejszym wywiadem chorobowym w kierunku depresji.

Izotretynoina nie zwiększa ryzyka występowania depresji. Chociaż wydaje się, że indywidualna, rzadka podatność na depresję w trakcie leczenia tym lekiem nie może być wykluczona. Należy wnikliwie badać pacjentów z objawami psychicznymi, szczególnie tych, którzy skarżą się na bóle głowy. 

Stanowisko Europejskiej Agencji Leków

W dniu 24 sierpnia 2018 r. na stronie Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych został opublikowany komunikat w sprawie aktualizacji informacji dotyczących teratogenności i zaburzeń psychicznych produktów leczniczych zawierających retynoidy. Komunikat stanowi jeden z elementów realizacji wymogu Europejskiej Agencji Leków ogłoszonego w decyzji wykonawczej Komisji Europejskiej C(2018) 4024 z dnia 21 czerwca 2018 r. 

W komunikacie czytamy m.in.: „U pacjentów stosujących doustne retynoidy zgłaszano: występowanie depresji, nasilenie się depresji, lęk i wahania nastroju. Dowody pochodzące z publikacji  dostępnych w literaturze oraz zgłoszenia pojedynczych przypadków mają wiele ograniczeń. Na tej podstawie niemożliwe było stwierdzenie wyraźnego wzrostu ryzyka zaburzeń psychicznych u osób przyjmujących doustne retynoidy, w porównaniu z osobami, które nie stosują tych leków. Ponadto uznaje się, że pacjenci z ciężkimi chorobami skóry, już z tego powodu narażeni są na zwiększone ryzyko zaburzeń psychicznych. Zaleca się, aby pacjenci stosujący doustne retynoidy zostali poinformowani o możliwości wystąpienia u nich zmian nastroju i zachowania oraz, że w trakcie ich wystąpienia powinni skonsultować się z lekarzem. Każdy pacjent, u którego wystąpią objawy depresji, powinien, w razie potrzeby, zostać skierowany na odpowiednie leczenie. Szczególną uwagę należy poświęcić pacjentom leczonym doustnymi retynoidami z depresją w wywiadzie, ale wszyscy pacjenci powinni być obserwowani w kierunku wystąpienia objawów depresji.

W przeglądzie oceniono również dostępne dane w odniesieniu do retynoidów stosowanych miejscowo (adapalen, alitretynoina, izotretynoina, tazaroten i tretynoina). Dane potwierdzają, że narażenie ogólnoustrojowe po zastosowaniu miejscowym jest znikome i jest mało prawdopodobne, aby te produkty powodowały zaburzenia psychiczne”. 

Czytaj dalej: Izotretynoina w trądziku

Piśmiennictwo:

1. Cunliff W.J., van der Kerkhof P.C.M., Caputo R. i wsp. Roaccutane treatment guidelines: Results of an international survey. Pharm Treatment 1997; 194:351–357.
2. Gollnick H., Cunliffe W., Bernson D. i wsp. Management of acne. A report from global Alliance to improve outcomes in acne. J Am Acad Dermatol 2003; 49:31–38.
3. Ellis C.N., Krach K.J. Uses and complications of isotretinoin therapy. J Am Acad Dermatol 2001; 45(5):150–157.
4. Work Group: Zaenlein A.L., Pathy A.L., Schlosser B.J. i wsp. Guidelines of care for management of acne vulgaris. J Am Acad Dermatol 2016; 74:945–973.
5. Marqueling A.L., Zane L.T. Depression and suicidal behavior in acne patients treated with isotretinoin: a systemic review. SeminCutan Med Surg 2005; 24:92–102. 
6. Bigby M. Does isotretinoine increase the risk of depression? Arch Dermatol 2008; 44:1197–1199.
7. Dreno B., Chosidow O. Isotretinoin and psychiatric side effect: facts and hypothesis. ExpertRev Dermatol 2008; 3:711–720.
8. Wolkenstein P. Isotretinoin, Depression, and the Media. Annales de dermatologie 2010; 137 (Special issue 5):22–24.
9. Ault A. Isotretinoinn use may be linked with depression. Lancet 1998; 351 (9104): 730.
10. Wysowski D., Pitts M., Beitz J. An analysis of reports of depression and suicide in patients treated with isotretinoin. J Am Acad Dermatol 2001; 45:515–519.
11. Wooltorton E. Accutane (isotretinoin)and psychiatric adverseeffects. CMAJ 2003; 168(1):66.
12. Chu A., Cunliffe W.J. The inter-relationship between isotretinoin/acne and depression. J EurAcad Dermatol Venereol 1999; 12(3):263. 
13. Adverse Drug Reactions Advisory Committee. Depression and isotretinoin. Australian Adverse Drug Reaction Bulletin 1998; 17(3):11.
14. Hull P.R., Demkiw-Bartel C. Isotretinoin use in acne: prospective evaluation of adverse events. J Cutan Med. Surg 2000; 4(2):66–70.
15. Bruno N.P., Beachman B.E., Burnett J.W. Adverse effects of isotretinoin therapy. Cutis 1984; 33(5): 483–486,489. 
16. Scheinman P.L., Peck G.L., Rubinow D.R. iwsp. Acute depression from isotretinoin [comment]. J Am Acad Dermatol 1990; 22(6 Pt 1): 1112–1114.
17. Layton A., Knaggs H., Taylor J. i wsp. Isotretinoin for acne vulgaris – ten years later: a safe and successful treatment. Br J Dermatol 1993; 129:292–296.
18. Goulden V., Layton A.M., Cunliffe W.J. Long-term safety of isotretinoin as a treatment for acne vulgaris. Br J Dermatol 1994; 131(3): 360–363.
19. Sharav V.HoffamnnLaRoche rebuffed call to monitor Accutane users – USA Today. Alliance for Human ResearchProtection, New York 2004. 
20. Kovacs S.O., Mallory S.B. Mood changes associated with isotretinoin and substance abuse. Pediatr Dermatol 1996; 13(4):350. 
21. Magin P., Pond D., Smith W. Isotretinoin, depression and suicide: a review of the evidence. Br J Gen Pract 2005; 55(511):134–138.
22. Jick S., Kremers H., Vasilakis-Scaramozza C. Isotretinoin use and risk of depression, psychotic symptoms, suicide and attempted suicide. Arch Dermatol 2000; 136(10):1231.
23. Hersom K., Neary M.P., Levaux H.P. i wsp. Isotretinoin and antidepressandpharmacoherapy: a prescription sequence symmetry analysis. J Am Acad Dermatol 2003; 49(3): 424–432.
24. Azoulay L., Blais L., Koren G. i wsp. Isotretinoin and the risk of depression in patients with acne vulgaris. A case cross-overstudy.  J Clin Psychiatry 2008; 69: 526–532.
25. Strauss J.S, Leyden J.J., Lucky A.W.i wsp. Safety of a new micronized formulation of isotretinoin in patients with severe recalcitrant nodular acne: A randomized trial comparing micronized isotretinoin with standard isotrarinoin [comment]. J Am Acad Dermatol 2001; 45(2): 196–207.
26. Rubinow D.R., Peck G.L., Squillace K.M. i wsp. Reduced anxiety and depression in cystic acne patients after successful treatment with oral isotretinoin. J Am Acad Dermatol 1987; 17(1): 25–32.
27. Schulpis K., Georgala S., Papakonstantinou E.D. i wsp.Psychological and sympatho-adrenal status in patients with cystic acne.  J EurAcad Dermatol Venerol 1999; 13(1): 24–27.
28. Ergun T., Seckin D., Ozaydin N. i wsp. Isotretinoin has no negative effect on attention, executive function and mood. J EurAcad Dermatol Venereol 2012; 26: 431–439.
29. Hahm B.J., Min S.U., Yoon M.Y.i wsp. Changes of psychiatric parameters and their relationships by oral isotretinoin in acne patients. J Dermatol 2009; 36: 255–261.
30. Marron S.E., Tomas-Aragones L., Boira S. Anxiety, depression, quality of life and patients satisfaction in acne patients treated with oral isotretinoin. Acta Derm Venereol 2013; 93: 701–706.
31. Nevoralova Z., Dvorakova D. Mood changes, depression and suicide risk during isitretinointratment: a prospective study. Int J Dermatol 2013; 52: 163–168.
32. Yesilova Y., Bez Y., Ari M. i wsp. Effects of isotretinoin on obsessive colmpulsive symptoms, depression, and anxiety in patients with acne vulgaris. J Dermatolog Treat 2012; 23: 268–272.
33. Huang Y.C., Cheng Y.C. Isotretinoin treatment for acne and risk of depression: A systematic review and meta-analysis. J Am Acad Dermatol 2017; 76(6): 1068–1076.
34. Chernyshov P.V., Tomas-Aragones L., Manolache i wsp. Which acne treatment has the best influence on health-related quality of life? Literature review by European Academy of Dermatology and Venereology Task Force on Quality of Life and Patient Oriented Outcomes. J EurAcad Dermatol Venereol 2018; 32: 1410–1419.
35. Fried R.G., Wechsler A. Psychological problems in the acne patients. DermatologicTherapy 2006; 19(4): 237–240. 
36. Koo J.The psycholosocial impact of acne: patients` perceptions.  J Am Acad Dermatol 1995; 32(5 Pt 3): 26–30. 
37. Kessler R.C., Berglund P., Demler O. i wsp. The epidemiology of major depressive disorder: results from the National Comorbidity Survey Replication (NCS-R) [comment]. JAMA 2003; 289(23): 3095–3105.
38. Henderson S., Andrews G., Hall W. Australia`s mental health: an overview of the general population survey. Aust N Z J Psychiatry 2000; 34(2): 197–205. 
39. Lewinsohn P.M., Rohde P., Seeley J.R. Psychosocial risk factors for future adolescent suicide attempts. J ConsultClin Psychol 1994; 62(2): 297–305.
40. Witchstorm L. Predictors for adolescent suicide attempts: a nationally representative longitudinal study of Norwegian adolescents. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2000; 39(5): 603–610.
41. Bemner J.D., Shearer K.D.McCaffery P. Retinoic Acid and Affective Disorders: The Evidence for and Association. J Clin Psychiatry 2012; 73(1): 37–50.
42. Meyskens F.L. Short clinical reports. J Am Acad Dermatol 1982; 6(4): 732.
43. Suarez B., Serrano A., Cova Y. i wsp. Isotretoin was not associated with depression or anxiety: A twelve-week study. World J Psychiatry 2016; 6(1): 136–142. 
44. Mallon E., Newton J.N., Klassen A. i wsp. The quality of life in acne: a comparison with general medical conditions using generic questionnaires. Br J Dermatol 1999; 140(4): 672–676. 
45. Magin P.J., Pond C.D., Smith W.T. i wsp. Acne`s relationship with psychoatric and psychological morbidity: results of a school-based cohort study of adolescents. J EurAcad Dermatol Venereol 2010; 24: 58–64.
46. Halvorsen J.A., Stern R.S., DalgardF. i wsp. Suicidal ideation, mental health problems, and social impairment are increased in adolescents with acne: a population-based study. J Invest Dermatol 2011; 131: 363–370.
47. Cooper A.J. Australian RoaccutaneAdivisory B. Treatment of acne with isotretinoin: recommendations based on Australian experience. Australias J Dermatol 2003; 44(2): 97–105.