Dołącz do czytelników
Brak wyników

Wiadomości dermatologiczne

28 czerwca 2021

NR 10 (Czerwiec 2021)

Insulinooporność w przebiegu trądziku pospolitego

0 88

Trądzik pospolity jest schorzeniem, które dotyczy ponad 85% nastolatków, jednak pomimo jego powszechności leczenie wciąż bywa niezadowalające. Okazuje się, że do wystąpienia trądziku może się przyczynić nadmiar insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1), który prowadzi do nadaktywności szlaku sygnalizacyjnego kompleksu 1 kinazy mTOR (mTORC1). Mechanizmy te zauważono także u pacjentów z insulinoopornością, co pozwala nam przypuszczać, że leczenie insulinooporności może przynieść korzyści u pacjentów chorujących na trądzik. W terapii insulinooporności kluczowe jest wprowadzenie diety o niskim indeksie glikemicznym, unikanie mleka i produktów mlecznych oraz aktywność fizyczna. Możliwą modyfikacją w leczeniu opornego trądziku jest metformina – lek uwrażliwiający tkanki na insulinę. Dotychczasowe obserwacje pokazują korzystne efekty takiej terapii i dają perspektywę na wyleczenie opornego trądziku.
 

Trądzik pospolity jest powszechnym schorzeniem, które dotyczy 33% osób w wieku od 15 do 44 lat i aż 85% nastolatków [1, 2]. Do mechanizmów jego powstania możemy zaliczyć przede wszystkim nadmierne wydzielanie sebum oraz hiperkeratozę, czyli nadmierne rogowacenie ujść mieszków włosowych. W obrębie trądzikowych zmian skórnych zauważa się często stan zapalny oraz kolonizację bakteriami Cutibacterium acnes. Aczkolwiek wiadomo już, że patogeny te nie są bezpośrednią przyczyną choroby, gdyż ich obecność została wykryta także u osób zdrowych [3]. Zbadano, że na wystąpienie trądzikowych zmian skórnych w 81% mają wpływ także czynniki genetyczne [4]. 
Zaburzenia hormonalne odgrywają znaczącą rolę w patogenezie trądziku, dlatego też jest on najczęściej obserwowany w okresie młodzieńczym, w którym wzrastają poziomy hormonu wzrostu (GH), insuliny oraz insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) [5]. Stymulacja receptorów dla IGF-1 przez insulinę i IGF-1 nie tylko prowadzi do nadmiernego powstawania keratynocytów, sebocytów i wydzielania dużej ilości sebum, ale także wzmaga wydzielanie androgenów, które są niezależną przyczyną tej choroby [6]. Wysokie poziomy IGF-1, a co za tym idzie – trądzik, występują w zespole policystycznych jajników oraz akromegalii [7, 8]. U pacjentów chorujących na zespół Larona, czyli niedobór IGF-1, wcale nie obserwuje się zmian trądzikowych [5].
Hiperinsulinemia, wymieniona wyżej jako jedna z przyczyn trądziku, to także główna cecha pacjentów z insulinoopornością. Pojęcie insulinooporności oznacza zmniejszoną wrażliwość tkanek, takich jak tkanki mięśniowa, tłuszczowa czy wątrobowa, na działanie insuliny, co prowadzi do wzrostu stężenia zarówno glukozy, jak i insuliny [9]. Do głównych przyczyn występowania insulinooporności możemy zaliczyć otyłość oraz styl życia, w którym możemy z pewnością wyróżnić palenie papierosów oraz nieodpowiednią dietę [10, 11]. 
Otyłość również jest związana z występowaniem trądziku. Ponadto zauważono zwiększenie nasilenia trądziku wraz z wyższym BMI pacjentów [12]. Natomiast niska masa ciała działała ochronnie przed trądzikiem u nastolatków z Włoch i Tajwanu [13, 14]. 
Zachodnia dieta, związana z dużą podażą mleka, przetworów mlecznych oraz produktów o wysokim indeksie glikemicznym, powoduje znaczny wzrost insuliny oraz IGF-1. Zauważono negatywny wpływ takiej diety na stan skóry pacjentów w porównaniu z grupą kontrolną, która miała zdrowsze nawyki żywieniowe i tym samym zdrowszą skórę [15]. Mieszkańcy wysp Kitawa, którzy stosują dietę ubogą w zboża i mleko, również wykazują znacznie niższe poziomy insuliny i BMI niż Szwedzi odżywiający się zgodnie z zachodnimi zwyczajami. W ich populacji choroby cywilizacyjne, w tym trądzik, obserwuje się rzadko [16]. Mleko wywołuje insulinooporność pomimo swojego niskiego indeksu glikemicznego, ponieważ samo w sobie zawiera IGF-1 [5].

POLECAMY

mTORC1 szlakiem łączącym trądzik i insulinooporność

Aktywność kompleksu 1 kinazy mTOR (mTORC1) wzrasta w przebiegu wielu schorzeń, do których możemy zaliczyć nowotwory, takie jak czerniak u kobiet i rak prostaty u mężczyzn, otyłość, insulinooporność, cukrzyca, trądzik, nadciśnienie, choroby neurodegeneracyjne, ale wzrasta także pod wpływem androgenów i zachodniej diety [2]. Aktywację mTORC1 promują także aminokwasy rozgałęzione, przede wszystkim leucyna. Szlak ten prowadzi do syntezy białek, lipidów, wzrostu komórek i ich proliferacji [17].
mTORC1 bierze udział w patogenezie insulinooporności poprzez fosforylację receptora dla insuliny przez kinazę S6K1. Nadaktywność tego szlaku zbadano także bezpośrednio w trądzikowych zmianach skórnych, w porównaniu z obszarami niezmienionej skóry. Proces ten stymuluje również za pośrednictwem insuliny oraz IGF-1 dieta o wysokim indeksie glikemicznym, mleko oraz produkty mleczne. Ponadto mleko zawiera duże ilości leucyny, która odgrywa znaczną rolę w aktywacji mTORC1 [13]. Androgeny z kolei aktywują mTORC2, który pobudza kinazę AKT stymulującą mTORC1. mTORC1 aktywuje SREBP1, tym samym nasilając wydzielanie sebum [2].
Insulina bezpośrednio podwyższa stężenie IGF-1, a także doprowadza do jego wzrostu poprzez zmniejszenie produkcji białka wiążącego IGF-1 (IGFBP3) [5].
Hiperinsulinemia nie tylko wpływa na zmiany trądzikowe poprzez szlak mTORC1, ale także oddziałuje bezpośrednio na jajniki i jądra, stymulując je do produkcji androgenów. Powoduje również obniżenie stężenia hormonu wiążącego hormony płciowe (SHBG). Oba te mechanizmy zwiększają stężenie aktywnej frakcji androgenów, co tym bardziej nasila występowanie zmian trądzikowych [18]. 

RYC. 1. INSULINOOPORNOŚĆ U PACJENTÓW Z TRĄDZIKIEM

Do wykazania insulinooporności u pacjentów najczęściej posługujemy się wskaźnikiem HOMA. Badanie polega na pobraniu krwi pacjenta na czczo i oznaczeniu stężeń glukozy oraz insuliny. Uzyskane wyniki mnoży się, a następnie dzieli przez 22,5 [19]. Niestety, nie istnieją ściśle wyznaczone kryteria liczbowe oznaczające insulinooporność. M. Szurkowska i wsp. wyznaczyli wartość 2,1 w obrębie badanej grupy w Polsce [20]. W różnych populacjach wyznaczano wartości zawierające się pomiędzy 1,7 a 3,875 [19]. Brak ściśle wyznaczonej wartości wskaźnika HOMA sprawia niestety trudności w jego zastosowaniu w praktyce klinicznej, aczkolwiek nadal pozostaje on metodą z wyboru do wyznaczania insulinooporności.
W grupie pacjentów badanych przez N. Emiroglu i wsp. zauważono statystycznie istotną różnicę wartości wskaźnika HOMA pomiędzy grupą pacjentów z trądzikiem a grupą kontrolną. Po wykluczeniu chorób towarzyszących do badania zostało zakwalifikowanych 243 pacjentów z trądzikiem oraz 156 osób w grupie kontrolnej, zarówno kobiet, jak i mężczyzn. Za wyznaczającą insulinooporność uznano wartość HOMA równą 2,7, natomiast w grupie badanej pacjentów z trądzikiem wyniosła ona 2,87. Wartość HOMA w grupie kontrolnej wynosiła 1,63, czyli dużo poniżej wartości odcięcia [5].
Michela del Prete i wsp. zbadali 22 mężczyzn z trądzikiem oraz 22 mężczyzn w grupie kontrolnej. Oprócz tego, że wyliczono wskaźnik HOMA, którego wartość była statystycznie istotnie wyższa w grupie badanej (1,7) w porównaniu z grupą kontrolną (1,1), poddano pacjentów testowi OGTT, w którym w 120’ u pacjentów chorujących na trądzik zaobserwowano istotnie większe podwyższenie stężeń glukozy i insuliny we krwi w porównaniu z grupą kontrolną. Ponadto wykluczono możliwy negatywny wpływ androgenów na stan skóry pacjentów, wnioskując, że główną przyczyną trądziku była insulinooporność, zaobserwowana również u pacjentów z BMI w granicach normy [21].
Mężczyźni zostali przebadani też w projekcie prowadzonym przez Nagpala i wsp. W grupie pacjentów z trądzikiem także zauważono wyższą wartość HOMA (2,0) w porównaniu z grupą kontrolną (1,7). Ponadto w grupie badanej u 22% pacjentów wartość HOMA wynosiła ponad 2,5, czyli założoną wartość indukującą insulinooporność, w porównaniu z grupą kontrolną, w której taką wartość prezentowało 11% osób. Nie wykazano natomiast statystycznie istotnej różnicy pomiędzy wyższą masą ciała i wyższą wartością wskaźnika HOMA a zwiększonym nasileniem trądziku [22].

Leczenie insulinooporności w przebiegu trądziku

Odkrycie nowych mechanizmów powstawania trądziku umożliwia wprowadzenie modyfikacji leczenia. Tradycyjna terapia trądziku często bywa nieefektywna, a po poprawie stanu skóry nierzadko obserwuje się nawrót choroby. Do klasycznych metod leczenia trądziku możemy zaliczyć kwas azelainowy, nadtlenek benzoilu, antybiotyki, leczenie hormonalne oraz popularne retinoidy [23]. Istnieją jednakże doniesienia, że retinoidy mogą wywoływać insulinooporność, co może być przypuszczalną przyczyną nawrotu trądziku u pacjentów [24].
Metformina zmniejsza insulinooporność poprzez zwiększenie ilości kanałów GLUT4. Poprzez aktywację AMPK hamuje szlak mTORC1. Dzięki temu wpływa zarówno na nasilenie syntezy, jak i na zmniejszenie endocytozy GLUT4. Niższe stężenia insuliny we krwi skutkują obniżeniem syntezy IGF-1, a co za tym idzie – również androgenów [25]. Skutkiem tych zmian jest zmniejszenie produkcji sebum i zmniejszenie nasilenia trądziku. 
Zależność ta stała się obiektem zainteresowania badaczy, którzy postanowili dołączyć metforminę do preparatów stosowanych tradycyjnie w leczeniu trądziku. 
W badaniu prowadzonym przez N. Gabaton pacjenci z grupy badanej otrzymywali metforminę jako dodatek do terapii lymecykliną i żelem zawierającym nadtlenek benzoilu i adapalen, natomiast pacjenci z grupy kontrolnej zamiast metforminy otrzymywali placebo. Po 18 tygodniach zauważono większą redukcję zmian trądzikowych u pacjentów z grupy badanej. Działania niepożądane metforminy, takie jak biegunka czy ból nadbrzusza, dotyczyły tylko pojedynczych pacjentów [26].
Zespół badawczy G. Fabroccini zaproponował dodanie metforminy w dawce 500 mg dwa razy dziennie oraz wprowadzenie diety niskokalorycznej do leczenia miejscowego kwasem azelainowym i nikotynamidem u mężczyzn prezentujących trądzik oceniony w skali GAGS na 25,1 w grupie badanej i 24,9 w grupie kontrolnej. Po sześciu miesiącach leczenia w grupie badanej uzyskano korzystniejsze efekty terapii (GAGS = 14,1) w porównaniu z grupą kontrolną (GAGS = 19,4). Ponadto w grupie kontrolnej zaobserwowano poprawę profilu lipidowego [27].
W badaniu prowadzonym przez Behrangi i wsp. leczenie metforminą w dawce 500 mg dwa razy dziennie porównano do klasycznego leczenia izotretynoiną w dziennej dawce 20 mg. Mimo że po sześciu miesiącach terapii redukcja GAGS była większa w grupie leczonej retinoidami, zauważono większą efektywność metforminy w wyodrębnionej grupie pacjentek chorujących na zespół policystycznych jajników. Insulinooporność jest składową zespołu PCOS, co pozwala nam wnioskować, że to właśnie leczenie insulinooporności u tych pacjentek dało tak znaczną poprawę stanu skóry. 
Grupa badaczy na czele z Bahareh Forouzani-Haghighi postanowiła stworzyć i zbadać preparat metforminy do miejscowego stosowania na trądzikowe zmiany skórne. Lokalna supresja szlaku mTORC1 mogłaby przyczyn...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • Roczną prenumeratę kwartalnika "Wiadomości dermatologiczne"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy