Dołącz do czytelników
Brak wyników

Wiadomości dermatologiczne

27 października 2020

NR 8 (Październik 2020)

Immunoterapia alergenowa
Allergen immunotherapy

0 231

Immunoterapia alergenowa (AIT) jest jedną z metod leczenia alergii. Jest to jedyna metoda leczenia alergii o charakterze przyczynowym. Skuteczność i bezpieczeństwo tej metody potwierdziły liczne randomizowane badania kontrolowane placebo. Aktualne wytyczne zarówno Europejskiej Akademii Alergologii i Immunologii Klinicznej (EAACI), Amerykańskiej Akademii Astmy, Alergii i Immunologii (AAAAI), jak i Polskiego Towarzystwa Alergologicznego (PTA) określają szczegółowo wskazania do tego leczenia, jak również metody kwalifikacji i dyskwalifikacji do immunoterapii. W artykule omówiono powyższe zagadnienia oraz przedstawiono dwie zaakceptowane metody prowadzenia immunoterapii: podskórną i podjęzykową, zwracając uwagę na praktyczne aspekty ich stosowania. 

Na czym polega immunoterapia

Immunoterapia alergenowa (ang. allergen immunotherapy – AIT) jest obok unikania ekspozycji na alergen i leczenia farmakologicznego jedną z metod leczenia alergii. Wśród wymienionych jest jednak jedyną procedurą, która ma działanie przyczynowe, co oznacza, że wywiera efekt immunomodulacyjny, przywracając tolerancję alergenu odpowiedzialnego za objawy choroby i powodując, że układ immunologiczny ignoruje jego obecność w otoczeniu.

POLECAMY

Szczególną cechą immunoterapii, różniącą ją od farmakoterapii, jest skuteczność długoterminowa, czyli utrzymywanie się efektów leczenia po zakończeniu kursu AIT. Immunoterapii przypisywana jest również tzw. skuteczność profilaktyczna definiowana jako zahamowanie występowania nowych uczuleń i/lub nowych objawów alergii po przebyciu pełnego cyklu szczepień. 

Działanie immunoterapii jest swoiste, wytworzona tolerancja dotyczy tylko alergenu, który jest aplikowany w stopniowo wzrastających dawkach szczepionki alergenowej. Po kursie immunoterapii pacjent odczuwa poprawę, tj. zmniejszenie objawów klinicznych po ekspozycji na alergen, jego terapia farmakologiczna jest zredukowana, a u pacjentów z astmą możliwa jest poprawa parametrów funkcji płuc, co jest określane mianem skuteczności bieżącej, obserwowanej już w trakcie pierwszych miesięcy trwania AIT. Szczególną cechą immunoterapii, różniącą ją od farmakoterapii, jest skuteczność długoterminowa, czyli utrzymywanie się efektów leczenia po zakończeniu kursu AIT. Immunoterapii przypisywana jest również tzw. skuteczność profilaktyczna definiowana jako zahamowanie występowania nowych uczuleń i/lub nowych objawów alergii po przebyciu pełnego cyklu szczepień [1]. 

Dla kogo jest przeznaczona immunoterapia alergenowa? Kto jest kandydatem do immunoterapii w świetle aktualnych zaleceń towarzystw naukowych?

W świetle aktualnych wytycznych Europejskiej Akademii Alergologii i Immunologii Klinicznej (EAACI) immunoterapia jest rekomendowana do leczenia pacjentów z alergią IgE-zależną w trzech grupach schorzeń: alergicznym nieżycie nosa, astmie alergicznej i alergii na jad owadów błonkoskrzydłych [2]. Wobec niejednoznacznych danych o skuteczności tego leczenia w atopowym zapaleniu skóry rekomendacja w tym wskazaniu jest warunkowa.

Natomiast AIT nie jest dotychczas rekomendowana w pokrzywce i obrzęku naczynioworuchowym niezależnie od ich etiologii, podobnie jak aktualnie nie jest zalecana w alergiach pokarmowych.

Analizując wskazania do AIT, należy zwrócić uwagę na fakt, że możliwe jest ich rozszerzenie po uzyskaniu dowodów klinicznych pochodzących z randomizowanych, podwójnie zaślepionych, szeroko zakrojonych badań klinicznych nad efektami AIT w określonych jednostkach chorobowych. Przykładem powyższego są wyniki badań nad skutecznością immunoterapii w alergii na mleko i orzechy budzące nadzieję na akceptację tego wskazania do immunoterapii w najbliższej przyszłości [3, 4]. 

Kwalifikacja pacjenta do immunoterapii

Podstawą kwalifikacji do immunoterapii alergenowej jest wywiad i badanie fizykalne, które potwierdzają rozpoznanie:

  • alergicznego nieżytu nosa (ANN) o umiarkowanie ciężkim i ciężkim nasileniu pomimo stosowanej farmakoterapii, występującego u dzieci powyżej piątego roku życia i u dorosłych (górny limit wieku kwalifikacji do AIT nie został określony, choć zwykle AIT są poddawani dorośli do 65. roku życia). Optymalne efekty immunoterapii wykazano dla ANN wynikającego z uczulenia na alergeny roztoczy kurzu domowego, pyłków drzew i traw oraz sierści zwierząt [5]; 
  • astmy oskrzelowej o łagodnym lub umiarkowanie ciężkim przebiegu w okresie pełnej kontroli jej objawów przez systematycznie stosowane leczenie farmakologiczne. Z immunoterapii wykluczani są pacjenci z astmą ciężką, astmą niekontrolowaną oraz z nieprawidłowymi parametrami badań czynnościowych płuc (pierwszosekundowa pojemność wydechowa – FEV1 – musi przekraczać 70% wartości należnej). Wykazano skuteczność AIT w astmie wywołanej i nasilanej podczas ekspozycji na roztocze i pyłki roślin [6]; 
  • alergii na jad owadów błonkoskrzydłych, tj. os, szerszeni, pszczół i trzmieli, manifestującej się objawami uogólnionymi przebiegającymi z zagrożeniem życia, tj. objawami obrzęku górnych dróg oddechowych, bronchospazmem i/lub zajęciem układu krążenia. Wytyczne EAACI dopuszczają do immunoterapii ekstraktem jadu owadów także dorosłych pacjentów z łagodniejszymi objawami poużądleniowymi, niestanowiącymi zagrożenia życia, jeżeli objawy tej alergii w stopniu znaczącym upośledzają im jakość życia [7, 8]. 

Drugim warunkiem wdrożenia AIT jest wykazanie uczulenia na alergeny odpowiedzialne za wywoływanie i nasilanie objawów ww. schorzeń. Uczulenia na te alergeny potwierdza się co najmniej jedną z następujących metod diagnostycznych:

  • testami skórnymi, które są przeprowadzane z zestawem ekstraktów alergenowych; 
  • testami serologicznymi wykrywającymi obecność specyficznych przeciwciał klasy IgE w surowicy przeciwko ekstraktom alergenowym;
  • pomocne w diagnostyce uczulenia są również testy „molekularne”, tj. testy wykrywające obecność w surowicy specyficznych przeciwciał klasy IgE (sIgE) skierowanych przeciwko białkom alergenowym wchodzącym w skład ekstraktów. Za pomocą tych badań możliwe jest wykrycie uczulenia przeciwko głównym alergenom określonego wyciągu, np. Der p1, Der p2 i Der p23 zawartych w wyciągu roztoczy lub Phl p 1 i Phl p 5 zawartych w wyciągu traw. Obecność specyficznych przeciwciał sIgE przeciwko głównym molekułom alergenowym zwiększa szansę na skuteczną immunoterapię [9]. 

Ostatecznie do AIT są kwalifikowani pacjenci, którzy prezentują objawy alergii oraz uczulenia (sIgE) na alergen. Ostatnim etapem kwalifikacji do AIT jest wykluczenie obecności przeciwwskazań do tego leczenia. Szczegółowe i aktualne zasady kwalifikacji do AIT zostały przedstawione w ostatnich dokumentach PTA [10]. 

Kogo nie możemy zakwalifikować do immunoterapii alergenowej? O przeciwwskazaniach do immunoterapii 

Przeciwwskazania do AIT mają charakter bezwzględny lub względny. Przez przeciwwskazanie względne rozumiane są sytuacje, w których korzyści płynące z przeprowadzenia immunoterapii przewyższają ryzyko powikłań w przebiegu AIT lub powikłań choroby towarzyszącej. Do bezwzględnych przeciwwskazań AIT należą:

  • niekontrolowana astma. Astma częściowo kontrolowana jest przeciwwskazaniem względnym i okresowo, do uzyskania poprawy, może stanowić czasowe przeciwwskazanie do rozpoczęcia lub kontynuacji AIT;
  • ciąża. Niedozwolone jest rozpoczynanie AIT w ciąży, ale kontynuacja immunoterapii, w której trakcie dobrze tolerowane są podtrzymujące dawki szczepionki alergenowej, jest dopuszczalna; 
  • AIDS; 
  • wiek poniżej drugiego roku życia. Dzieci w wieku od drugiego do piątego roku życia mogą być kwalifikowane do immunoterapii jadem owadów ze wskazań życiowych. Do immunoterapii alergenami wziewnymi w alergiach układu oddechowego mogą być kwalifikowane dzieci powyżej piątego roku życia; 
  • choroba nowotworowa w fazie aktywnej. Choroba nowotworowa w fazie remisji jej objawów w efekcie przeprowadzenia pełnego kursu jej leczenia jest względnym przeciwwskazaniem do podjęcia AIT; 
  • choroby autoimmunologicznej w aktywnej fazie schorzenia. Choroby autoimmunologiczne w fazie remisji są przeciwwskazaniem względnym do AIT; 
  • dekompensacja ciężkich schorzeń ogólnoustrojowych, np. zdekompensowana niewydolność serca czy wątroby lub ciężka niewydolność nerek. 

Jako przeciwwskazania względne należy również traktować: ciężkie schorzenia psychiczne, przewlekłe infekcje, stosowanie leków immunosupresyjnych i leków z grupy betablokerów, HIV z ilością limfocytów CD4+ >200 kom./ul, inne niedobory odporności i inne ciężkie schorzenia ogólnoustrojowe [11]. 

Jakie są metody immunoterapii?

W praktyce klinicznej zgodnie z zaleceniami EAACI akceptowane i powszechnie stosowane są dwie drogi immunoterapii: iniekcyjna, podskórna (ang. subcutaneous immunotherapy – SCIT) oraz podjęzykowa (ang. sublingual immunotherapy – SLIT). W przypadku obu metod są dowody na ich skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo. Inne drogi podawania szczepionki alergenowej, jak donosowa, przezskórna czy dolimfatyczna (do węzłów chłonnych), mają nadal charakter eksperymentalny. Najbardziej zaawansowane i budzące nadzieję na szybkie wprowadzenie są prace nad szczepionkami doustnymi z alergenami pokarmowymi.

Istotnym walorem SLIT stanowiącym o akceptacji tej metody przez lekarzy i pacjentów jest możliwość bezpiecznego leczenia prowadzonego w domu, pozwalająca  uniknąć czasochłonnych regularnych wizyt lekarskich. SLIT jest adresowana do dzieci i dorosłych, ale szczególnie u dzieci droga ta jest preferowana przez rodziców z uwagi na możliwość unikania iniekcji [12]. 

W SCIT stosowane są szczepionki będące standaryzowanymi niemodyfikowanymi (natywnymi) wyciągami alergenowymi lub alergoidami, tj. wyciągami alergenowymi modyfikowanymi chemicznie. Szczepionki te występują w formie roztworów wodnych, jak np. wyciągi alergenowe jadu owadów stosowane we wstępnym stadium immunoterapii jadem owadów, lub w formie „depot”, gdzie alergeny lub alergoidy są połączone chemicznie z nośnikiem takim jak wodorotlenek glinu lub tyrozyna. 

W SLIT stosowane są roztwory wodne wyciągów alergenowych (SLIT-roztwór) oraz szybko rozpuszczalne tabletki (SLIT-tabletki) zawierające ekstrakty jednego rodzaju wyciągu alergenowego (szczepionki monowalentne). 

Protokoły leczenia dla szczepionek SCIT i SLIT są odrębne. W immunoterapii iniekcyjnej szczepionki zawierające pyłki roślin są stosowane według protokołu przedsezonowego (leczenie alergenem rozpoczyna się przed jego sezonem pylenia i kończy wraz z początkiem okresu pylenia) lub całorocznego (leczenie trwa przez cały rok). W obu wypadkach wstępem do leczenia jest faza indukcji, podczas której stosowane są stopniowo rosnące dawki szczepionki do momentu osiągnięcia dawki podtrzymującej stosowanej w odstępach cztero-, sześcio- i ośmiotygodniowych przez trzy–pięć lat. Szczepionki podjęzykowe zawierające pyłki roślin są stosowane według protokołu okołosezonowego lub całorocznego. W protokole okołosezonowym leczenie jest rozpoczynane zwykle cztery miesiące przed sezonem pylenia i kończy się wraz z końcem sezonu pylenia (np. dla szczepionki podjęzykowej zawierającej pyłki pięciu traw rozpoczęcie SLIT ma miejsce optymalnie w lutym, a koniec w lipcu). Niektóre preparaty do SLIT w formie tabletek zawierające pyłki roślin są przeznaczone do stosowania całorocznego [13]. 

W praktyce klinicznej zgodnie z zaleceniami EAACI akceptowane i powszechnie stosowane są dwie drogi immunoterapii: iniekcyjna, podskórna (ang. subcutaneous immunotherapy – SCIT) oraz podjęzykowa (ang. sublingual immunotherapy – SLIT). W przypadku obu metod są dowody na ich skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo. 

Niezależnie od drogi podania wszystkie szczepionki zawierające alergeny roztoczy są stosowane całorocznie. W obu metodach, SCIT i SLIT, czas leczenia wynosi od trzech do pięciu lat. 

Brak jest danych porównujących bezpośrednio skuteczność obu dróg podania szczepionki. Porównania tego typu utrudniają, a nawet uniemożliwiają modyfikacje fizyczne i chemiczne poszczególnych szczepionek i stosowanie różnych jednostek przez poszczególnych producentów. W obu jednak metodach, zarówno SCIT, jak i SLIT, skuteczność jest funkcją dawki kumulacyjnej szczepionki, respektowania schematu jej podawania, jak również jest wyższa, gdy immunoterapia jest wdrażana we wczesnym etapie choroby. 

Czy immunoterapia jest bezpieczna?

Immunoterapia jest metodą bezpieczną pod warunkiem prowadzenia jej przez wyspecjalizowany personel i przy pełnej współpracy pacjenta, którego należy szczegółowo poinformować o celu i zasadach leczenia. Podobnie jak w każdym innym leczeniu podczas AIT należy się liczyć z powikłaniami. Oczywiste jest, że podając naturalny ekstrakt alergenowy osobie z nadwrażliwością na ten czynnik, należy się liczyć z alergicznymi reakcjami ubocznymi.

Najczęściej objawy uboczne dotyczą miejsca podania szczepionki, co określa się mianem ubocznych reakcji miejscowych. 

W przebiegu SCIT reakcje miejscowe po iniekcji szczepionki mogą się manifestować bólem, obrzękiem i rumieniem w miejscu wstrzyknięcia alergenu. Wystąpienie intensywnych reakcji miejscowych podczas SCIT wymaga redukcji dawki szczepionki i/lub wdrożenia „premedykacji”, tj. podawania leków przeciwhistaminowych 
24 godziny przed planowaną iniekcją alergenu, a w sporadycznych przypadkach przerwania leczenia [14]. 

Powikłania miejscowe podczas SLIT są naturalną reakcją na drogę podania szczepionki alergenowej. Są częste, ale łagodne, tj. klasyfikowane jako reakcje I lub II stopnia według klasyfikacji WAO, gdzie stopień I oznacza jakąkolwiek reakcję miejscową, stopień II – reakcję ustępującą po leczeniu objawowym, a stopień III – reakcję, której intensywność wymaga przerwania leczenia. Reakcje III stopnia występują u ok. 5% leczonych szczepionkami podjęzykowymi. Najbardziej szczegółowej charakterystyki tych zdarzeń dostarcza  ich zestawienie oparte na analizie raportów z badań klinicznych opublikowanych w latach 2006–2015. Podsumowując wyniki tego raportu, reakcje miejscowe najczęściej występują w pierwszych dniach leczenia, dotyczą jamy ustnej, gardła i języka, manifestują się łagodnym lub umiarkowanym świądem, obrzękiem lub podrażnieniem. Reakcje te są zatem częste (występują w przypadku od 70 do nawet 90% pacjentów). Częstość tych zdarzeń jest podobna u dzieci i u dorosłych i większa po szczepionkach zawierających ekstrakty pyłków roślin niż roztoczy [15]. 

Rzadsze i poważniejsze są reakcje uogólnione, które rozwijają się podczas immunoterapii. Ten typ zdarzeń występuje istotnie częściej podczas stosowania szczepionek podskórnych (SCIT) niż podjęzykowych (SLIT). Reakcje uogólnione są obserwowane  najczęściej do 30 min od podania szczepionki. Mogą się objawiać pokrzywką, skurczem oskrzeli i/lub anafilaksją. Analiza czynników ryzyka wystąpienia systemowych reakcji ubocznych w przebiegu SCIT przeprowadzana okresowo pod egidą AAAAI (American Academy Allergy and Immunology), a ostatnio obejmująca lata 2008–2016 wykazała, że najczęstszymi wśród nich są: niekontrolowana astma, podanie szczepionki w okresie infekcji oraz w okresie intensywnej ekspozycji naturalnej na alergen (np. szczepionki pyłków roślin w sezonie pylenia roślin) [16]. 

Jak powinna być stosowana immunoterapia?

Immunoterapia jest ważnym, skutecznym i bezpiecznym narzędziem w rękach doświadczonego alergologa. Publikowane systematycznie wytyczne międzynarodowych i polskich ekspertów określają i aktualizują zasady jej wdrażania i warunki, w jakich ma być prowadzona. O istotności AIT i jej roli w leczeniu alergii świadczą dokumenty publikowane w okresie trwającej pandemii COVID-19, która wymusiła ograniczenia kontaktów z chorymi i rezygnację z systematycznego leczenia wielu schorzeń. Eksperci EAACI i PTA byli zgodni, że znaczenie AIT wymaga kontynuacji leczenia w warunkach pandemii, chociaż wymusza zachowanie nadzwyczajnych środków ostrożności w trosce o bezpieczeństwo pacjentów i lekarzy. Biorąc pod uwagę szczególne zalety SLIT, a to prowadzenie leczenia domowego z możliwością jego zdalnego monitorowania, ta metoda jest szczególnie wartościowa w bieżącej sytuacji epidemiologicznej [17, 18]. 

 

Piśmiennictwo:

  1. Jutel M., Agache I., Bonini S. et al. International consensus on allergy immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2015; 136; 556–568. 
  2. Muraro A., Roberts G., Halken S. et al. EAACI guidelines on allergen immunotherapy: executive statement. Allergy 2018; 73: 739–774. 
  3. Wood R.A. Food allergen immunotherapy: current status and prospects for the future. J Allergy Clin Immunol 2016; 137: 973–982. 
  4. Feuille E., Nowak-Węgrzyn A. Oral immunotherapy for food allergies. Ann Nutr Metab 2016; 68 Suppl. 1: 19–31. 
  5. Roberts G., Pfaar O., Akdis C.A. et al. EAACI guidelines on allergen immunotherapy: allergic rhinoconjunctivitis. Allergy 2018; 73: 765–798. 
  6. Agache I., Lau S., Akdis C.A. et al. EAACI Guidelines on Allergen Immunotherapy: House dust mite-driven allergic asthma. Allergy 2019; 74: 855–873.
  7. Sturm G.J., Varga E.M., Roberts G. et al. EAACI guidelines on allergen immunotherapy: Hymenoptera venom allergy. Allergy 2018; 73: 744–764.
  8. Nittner-Marszalska M. Immunoterapia w alergii na jad owadów błonkoskrzydłych. Alergologia Polska 2018; 5: 85–93. 
  9. Luengo A.J., Cardona V. Component resolved diagnosis when should it be used? Clin Transl Allergy 2014; 4: 28. 
  10. Kowalski M.L. Wskazania do immunoterapii alergenowej – algorytm postępowania. Alergologia Polska – Polish Journal of Allergology 2018; 5: 129–132. 
  11. Pitsios C., Demoly P., Bilo M.B. et al. Clinical contraindications to allergen immunotherapy: an EAACI position paper. Allergy  2015; 70: 897–909.
  12. Nittner-Marszalska M. SLIT w alergiach układu oddechowego. Alergia Astma Immunologia 2017; 22: 24–29.
  13. Zuberbier T., Bachert C., Bousquet P.J. et al. GA2LEN/EAACI pocket guide for allergen-specific immunotherapy for allergic rhinitic and asthma. Allergy 2010; 65: 1525–1530. 
  14. Cox L., Nelson H., Lockey R. et al. Allergen immunotherapy: a practice parameter third Update. J Allergy Clin immunol 2011; 127 (1 Suppl): S1–55.
  15. Passalacqua G., Nowak-Węgrzyn A., Canonica G.W. Local side effects of sublingual and oral immunotherapy. J Allergy Clin Immunol Pract 2017; 5: 13–21.
  16. Epstein T.G., Liss G.M., Murphy Berendts K. et al. AAAAI/ACAAI Subcutaneous Immunotherapy Surveillance Study (2013–2017): Fatalities, Infections, Delayed Reactions, and Use of Epinephrine Autoinjectors. Allergy Clin Immunol Pract 2019; 7: 1996–2003.
  17. Kowalski M.L., Bartuzi Z., Bręborowicz A. et al. Stanowisko grupy ekspertów Polskiego Towarzystwa Alergologicznego w sprawie postępowania u chorych na astmę i choroby alergiczne w okresie pandemii SARS-CoV-2. Alergologia Polska 2020; 7 (2): 57–63. 
  18. Klimek L., Jutel M., Akdis C. et al. Handling of allergen immunotherapy in the COVID 19 pandemic: An ARIA EAACI statement. Allergy 2020; 75 (7): 1546–1554. 

Przypisy