Dołącz do czytelników
Brak wyników

Wiadomości dermatologiczne

12 grudnia 2019

NR 5 (Grudzień 2019)

Rola wczesnego rozpoznania i profilaktyki powikłań skórnych w terapiach immunologicznych oraz ukierunkowanych molekularnie stosowanych w onkologii. Emolienty z mocznikiem – niezbędne narzędzie w rękach onkologa

110

Obecnie wzrasta rola leczenia ukierunkowanego molekularnie oraz immunoterapii w leczeniu onkologicznym guzów litych. Z roku na rok przybywa coraz więcej cząsteczek, które poprzez hamowanie danych szlaków metabolicznych wywołują toksyczności dotąd nieobserwowane przy klasycznej chemioterapii. W przypadku większości terapii ukierunkowanych molekularnie oraz immunologicznych dochodzi do toksyczności skórnych. Najczęściej pojawiającymi się toksycznościami skórnymi tzw. nowych terapii są: osutka grudkowo-krostkowa, osutka grudkowa, suchość skóry, nadmierne rogowacenie (przede wszystkim dotyczące okolicy dłoni i stóp), rumień, zaburzenia struktury i koloru włosów. Poznanie podłoża molekularnego toksyczności oraz świadomość zarówno lekarza, jak i pacjenta co do charakteru i częstości występowania powikłań skórnych, jak również konieczności stosowania profilaktyki i szybkiego leczenia, powodują zmniejszenie częstości przerwanych terapii oraz zmniejszenie przypadków redukcji dawki leków onkologicznych. Profilaktyka i wczesne leczenie powikłań skórnych pośrednio wpływa na efektywność terapii, której miernikiem jest czas wolny od progresji choroby (progression-free survival – PFS), całkowite przeżycie (overall survival – OS) oraz jakość życia (quality of life – QOL). W zaleceniach terapeutycznych dotyczących leków ukierunkowanych molekularnie i immunologicznych istnieją rekomendacje stosowania profilaktycznego emolientów oraz syntetycznych detergentów do mycia ciała, a w przypadku nadmiernego rogowacenia preparatów z mocznikiem.

Zmiany skórne powstałe w wyniku terapii ukierunkowanych molekularnie oraz immunologicznych stosowanych w onkologii mogą być spowodowane przynajmniej czterema czynnikami:

  • mechanizmem działania leku,
  • nadwrażliwością na lek,
  • wtórnymi zakażeniami związanymi ze spadkiem odporności,
  • zaostrzeniem się istniejących uprzednio chorób skóry.

Artykuł dotyczy postępowania w powikłaniach skórnych w wybranych terapiach onkologicznych, takich jak:

  • leczenie ukierunkowane na naskórkowy czynnik wzrostu (epidermal growth factor receptor – EGFR),
  • leczenie ukierunkowane na zmutowany gen kodujący białko BRAF (białko o aktywności kinazy seroninowo-treoninowej),
  • przeciwciała przeciwko inhibitorom punktów kontrol­nych, takich jak: CTLA4 (cytotoxic T cell antigen 4), PD-1 (programmed death receptor 1), PD-L1 (ligand 1 dla receptora PD-1).

Leczenie ukierunkowane na naskórkowy czynnik wzrostu (przeciwciała anty-EGFR oraz inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR)

Leczenie przeciwciałami ukierunkowanymi na receptor EGF w praktyce klinicznej opiera się przede wszystkim na dwóch lekach – cetuksymabie, który jest przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG1 oraz panitumumabie, będącym w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG2. Zarówno cetuksymab [1] i panitumumab [2] wykazują duże powinowactwo i specyficzność wobec receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) i mają zastosowanie w leczeniu raka jelita grubego i nowotworów z regionu głowy i szyi [3].
Receptor EGF wpływa na szereg procesów zachodzących w naskórku, m.in. regulację proliferacji, różnicowanie, migrację i przeżycie komórek naskórka oraz nabłonków, przede wszystkim keratynocytów.

Zahamowanie aktywności EGFR prowadzi do:

  • zaburzenia dojrzewania i odnowy naskórka,
  • zapalenia mieszków włosowych o różnym stopniu nasilenia,
  • nieprawidłowego rogowacenia w ujściach mieszków włosowych,
  • wzrostu ryzyka nadkażenia bakteryjnego lub drożdżakowego skóry,
  • ścieńczenia i łatwego podrażniania naskórka i błon śluzowych,
  • indukcji stanu zapalnego stymulowanego chemokinami i aktywacji komórek odpowiedzi wrodzonej, takich jak: monocyty, neutrofile, makrofagi, które potęgują procesy uszkodzenia skóry.

W związku z rosnącą częstością stosowania leczenia ukierunkowanego na EGFR oraz na inne elementy szlaku EGFR → RAS⁄RAF⁄MEK⁄ERK, powstało pojęcie „RASopatie”, określające patologię skórną pojawiającą się w wyniku aktywacji wyżej wymienionego szlaku sygnałowego.

Częstość skórnych działań niepożądanych (RASo­patii) po przeciwciałach anty-EGFR przedstawia się następująco:

  • Osutka grudkowo-krostkowa (trądzikopodobna), występująca najczęściej i najwcześniej (90% pacjentów) (zdj. 1).
  • Zapalenie wałów okołopaznokciowych (16–58% pacjentów).
  • Zmiany płytki paznokciowej (20% pacjentów).
  • Suchość skóry (do 30% pacjentów) (zdj. 2).
  • Świąd skóry (10% pacjentów).
  • Zajęcie błon śluzowych (11% pacjentów).
  • Łysienie (5% pacjentów) lub zmiana struktury włosa (12% pacjentów).
  • Zespół ręka-stopa (18% pacjentów) (zdj. 3).
     
Zdj. 1. Osutka grudkowo-krostkowa u pacjenta przyjmującego cetuksymab z powodu
zaawansowanego raka jelita grubego

 

Zdj. 2. Sucha skóra w trakcie terapii anty-EGFR

 

Zdj. 3. Zespół ręka-stopa w trakcie terapii cetuksymabem


Mając wiedzę, że u większości pacjentów przyjmujących leczenie anty-EGFR pojawią się różnego rodzaju toksyczności skórne, należy równocześnie z rozpoczęciem leczenia onkologicznego rozpocząć działania profilaktyczne. Poniżej przedstawiono najważniejsze punkty, których należy przestrzegać podczas terapii anty-EGFR, aby minimalizować częstość wystąpienia i nasilenie powikłań skórnych:

  • myć się w letniej wodzie (nie gorącej i nie zimnej),
  • stosować krótki prysznic (nie długą kąpiel),
  • myć skórę ręką bez szorowania gąbką lub szczotką,
  • stosować łagodne preparaty do mycia niebędące mydłami (np. Cerkopil),
  • delikatnie osuszać skórę ręcznikiem przez dotyk,
  • stosować nawilżające i łagodzące szampony (np. produkty do skóry wrażliwej),
  • unikać roztworów na bazie alkoholu, np. perfum,
  • nosić wygodne obuwie,
  • chronić skórę przed mrozem i wiatrem,
  • stosować ochronę UV,
  • nosić miękką bawełnianą odzież,
  • stosować emolienty do pielęgnacji, nawilżania 
  • i regeneracji skóry,
  • myć zęby miękką szczoteczką,
  • unikać alkoholowych preparatów do płukania ust,
  • stosować na skórę krem z witaminą K, 
  • przy pierwszych oznakach suchej skóry rąk natłuszczać ją i zabezpieczać bawełnianymi rękawiczkami,
  • prace domowe wykonywać w rękawiczkach ochronnych,
  • smarować i zmiękczać suchą skórę rąk i stóp z tendencją do pękania wokół paznokci, na palcach i piętach kremami i żelami zawierającymi mocznik,
  • obcinać paznokcie „na prosto”, nie wycinać skórek.

Mimo stosowania profilaktyki u części pacjentów pojawią się toksyczności skórne. Przy leczeniu powikłań skórnych, należy pamiętać o fundamentalnych zasadach wymienionych poniżej:

  • Rozpocząć profilaktykę toksyczności skórnej od początku leczenia oraz utrzymać terapię miejscowej nawet po jego zakończeniu.
  • Nie stosować miejscowych glikokortykosteroidów dłużej niż 14 dni.
  • Stosować steroidy najlepiej pulsacyjnie 7 dni, potem 7 dni przerwy.
  • Stosować tetracykliny, kiedy na skórze owłosionej głowy pojawią się krosty i strupy.
  • W przypadkach opornych na leczenie tetracyklinami należy wykonać antybiogram.

Leczenie antybiotykami przy osutce grudkowo-krostkowej rozpoczyna się od doksycykliny w dawce 100 mg/dobę minimum 4 tygodnie. W niektórych sytuacjach można rozważyć tetracyklinę w dawce 250 mg co 12 godzin przez wiele tygodni.
Wybór antybiotyku z grupy tetracyklin nie jest przypadkowy, gdyż ta grupa leków oprócz działania przeciw­bakteryjnego powoduje:

  • hamowanie działania metaloproteinaz biorących udział w reakcjach zapalnych,
  • hamowanie wydzielania cytokin,
  • hamowanie chemotaksji komórek żernych (monocyty, neutrofile),
  • hamowanie produkcji substancji uszkadzających naskórek,
  • hamowanie tworzenia nowych naczyń.

W wyniku zastosowania antybiotyków z grupy tetracyklin można znacząco zredukować niepożądane działania skórne, m.in.:

  • nasilenie osutki trądzikopodobnej o 50%,
  • wystąpienie toksyczności skórnej w stopniu 3. i 4. 
  • według CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) o 70%,
  • zapalenie tkanki okołopaznokciowej o 30%.

Skala działań leczniczych będzie uwarunkowana nasileniem toksyczności skórnej, którą określa się według CTCAE.
 W 1. stopniu CTCAE toksyczności skórnych leczenie należy rozpocząć od:

  • antybiotyków stosowanych miejscowo (tab. 1),
  • słabych kortykosteroidów stosowanych miejscowo (tab. 2),
  • do rozważenia zastosowanie preparatów z iwermektyną lub takrolimusem w maści lub kremie.
     
TAB. 1. ANTYBIOTYKI STOSOWANE MIEJSCOWO W 1. STOPNIU TOKSYCZNOŚCI SKÓRNYCH [4]
Grupa antybiotyku Forma leku Stężenia leku
pochodne erytromycyny żel, płyn, maść, roztwór 20 mg/g, 40 mg/ml
pochodne klindamycyny żel, płyn, emulsja 10 mg/g
pochodne metronidazolu żel, krem, emulsja 10 mg/g, 7,5 mg/g

 

TAB. 2. KORTYKOSTEROIDY STOSOWANE MIEJSCOWO W 1. STOPNIU TOKSYCZNOŚCI SKÓRNYCH [5]
Substancja Stężenie leku w preparacie [%]
hydrokortyzon 0,5 i 1,0
octan hydrokortyzonu 1,0
deksametazon 0,1–0,2
metyloprednizolon 0,25
acetonid fluocinolonu 0,0025

 

Przy pojawieniu się toksyczności skórnych w stopniu 2. 
według CTCAE należy:

  • wdrożyć tetracykliny systemowo,
  • kontynuować antybiotyki stosowane miejscowo, 
  • kontynuować słabe kortykosteroidy stosowane miejscowo, 
  • przy braku skuteczności tetracyklin zastosować 
  • cefalosporyny,
  • wykonać posiew ze zmian ropnych z antybiogramem.

Przy pojawieniu się toksyczności skórnych w stopniu 3. 
według CTCAE powinno się:

  • kontynuować antybiotyki systemowo,
  • wdrożyć steroidoterapię prednizonem w dawce 0,5 mg/kg m.c.,
  • rozważyć wdrożenie izotretynoiny systemowo (nigdy w skojarzeniu z tetracyklinami),
  • zmniejszyć dawkę inhibitora EGFR lub odstawić do uzyskania poprawy.

Przy pojawieniu się toksyczności 4. stopnia według CTCAE wymagane jest natychmiastowe i ostateczne przerwanie leczenia przeciwciałem i interwencja zgodnie z potrzebą kliniczną [1]. 
Podobny profil toksyczności skórnej do przeciwciał anty-EGFR mają drobnocząsteczkowe inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI) receptora naskórkowego czynnika wzrostu EGFR. Cząsteczki te stosuje się przede wszystkim w leczeniu raka niedrobnokomórkowego płuca oraz raka piersi. 
Drobnocząsteczkowe inhibitory kinaz tyrozynowych wiążą się odwracalnie i selektywnie z wewnątrz­komórkową domeną receptora EGFR o aktywności kinazy tyrozynowej, blokują wiązanie ATP w centrum aktywnym kinazy, co zapobiega jej aktywacji, a w rezultacie uniemożliwia przekazywanie sygnału proliferacyjnego do jądra komórkowego. Proces ten prowadzi do zahamowania cyklu komórkowego w fazie G1 oraz nasilenia apoptozy, a w rezultacie martwicy komórek nowotworowych [6]. Gefitynib, erlotynib i lapatynib 
to najczęściej używane w onkologii inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR [7]. 
Tabela 3 przedstawia najczęstsze powikłania skórne oraz częstość ich występowania przy zastosowaniu wyżej wymienionych leków [8].
Mechanizm toksyczności skórnej przy zastosowaniu TKI nie jest do końca wyjaśniony. Kluczową przyczyną wystąpienia powikłań skórnych wydaje się zakłócanie szlaków przekaźnictwa inicjowanych przez receptor EGFR. Największą ekspresję tego receptora obserwuje się w niezróżnicowanych, proliferujących keratynocytach w warstwie podstawnej oraz wyżej położonych warstwach naskórka, a także w zewnętrznej warstwie mieszka włosowego (pochewce włosa). W warunkach fizjologicznych szlaki sygnałowe aktywowane za pośrednictwem EGFR regulują wszystkie procesy związane ze wzrostem i różnicowaniem komórek warstwy podstawnej naskórka. Blokowanie prawidłowych ścieżek, będące następstwem stosowania inhibitorów kinaz tyrozynowych, prowadzi do szeregu zmian w funkcjonowaniu keratynocytów, a mianowicie:

  • zahamowania wzrostu i rozwoju komórek poprzez hamowanie syntezy DNA oraz blokowanie przejścia z fazy G1 do fazy S cyklu komórkowego,
  • indukcji apoptozy – wykazano, że poziom apoptozy wzrasta pięciokrotnie między 4.–12. dniem terapii, 
  • co jest zgodne z czasem wystąpienia wysypki u pacjentów leczonych inhibitorami EGFR,
  • nasilenia procesów różnicowania i przedwczesnej keratynizacji – ich przejawem jest wzrost ekspresji markerów terminalnej keratynizacji w warstwie podstawnej naskórka, takich jak KRT1 (keratyna 1) i KRT10 oraz STAT3, które normalnie pojawiają się dopiero w wyższych warstwach [9],
  • nazbyt wczesne różnicowanie komórek prowadzi do nieprawidłowego formowania cienkiej, pozbawionej swej typowej struktury warstwy rogowej, zmniejszenia grubości naskórka, a co za tym idzie – utraty funkcji ochronnej tej warstwy skóry,
  • promowania tworzenia połączeń międzykomórkowych, a w rezultacie zmniejszenie migracji, 
  • co utrudnia prawidłowy proces przejścia keratynocytów z warstwy podstawnej do warstwy rogowej naskórka, 
  • uwalniania przez komórki nabłonka szeregu cytokin i aktywacji komórek biorących udział w odpowiedzi odpornościowej, co prowadzi do rozwoju reakcji zapalnej.

Leczenie i profilaktyka zmian skórnych po zastosowaniu TKI są bardzo podobne do tej, którą obserwuje się w toksycznościach indukowanych przeciwciałami EGFR.
 

TAB. 3. POWIKŁANIA SKÓRNE ORAZ CZĘSTOŚĆ ICH WYSTĘPOWANIA PO ZASTOSOWANI U GEFITYNIBU, ERLOTYNIBU I LAPATYNIBU
Działania niepożądane Gefitynib Erlotynib Lapatynib
wysypka grudkowo-krostkowa 47% 75% 48,4%
suchość skóry 11% 12% 22,15
świąd 8% 13% 29,5%


Leczenie ukierunkowane na zmutowany gen kodujące białko BRAF (białko o aktywności kinazy seroninowo-treoninowej)

Zastosowanie inhibitorów BRAF (iBRAF) zmieniło korzystnie rokowanie u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem BRAF-pozytywnym. Obecność mutacji w kodonie V600 genu BRAF jest niekorzystnym czynnikiem rokowniczym, jednak od czasu wdrożenia leczenia molekularnego pacjenci z obecnością mutacji rokują dłuższe przeżycia niż pozostali pacjenci. Inhibitory BRAF stosowane w monoterapii – mimo swej wysokiej skuteczności – bardzo często indukują istotny problem związany z poważnymi toksycznościami skórnymi. Do najczęstszych powikłań skórnych iBRAF należą:

  • rogowiaki kloczystokomórkowe,
  • rak kolczystokomórkowy, 
  • wysypka,
  • łysienie,
  • trądzikopodobne zapalenie skóry,
  • rogowacenie łojotokowe (np. okolice brodawek sutkowych) (zdj. 4),
  • nadwrażliwość na światło (zdj. 5),
  • nadmierne rogowacenie, szczególnie w obrębie dłoni i stóp (zdj. 6).
     
Zdj. 4. Nadmierne rogowacenie
w obrębie brodawek sutkowych
po iBRAF – obraz dermatoskopowy

 

Zdj. 5. Reakcja fototoksyczna na
skórze pacjenta leczonego iBRAF

 

Zdj. 6. Nadmierne rogowacenie
w obrębie skóry dłoni po iBRAF

 

TAB. 4. CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA TOKSYCZNOŚCI SKÓRNYCH PO ZASTOSOWANIU MON OTERAPII IBRAF ORAZ KOMBINACJI IBRAF + IMEK
Rodzaj powikłania iBRAF [%] iBRAF + iMEK [%]
rak kolczystokomórkowy (włącznie z keratoakantoma 6–18 1–4
wysypka 38–68 40
wyłysienie 16–39 15–17
trądzikopodobne zapalenie skóry 6  
brodawki skórne 25–29  
nadwrażliwość na światło 20–52 34–48
nadmierne rogowacenie 25–27 3–10

 

Jedną z opcji postępowania w leczeniu pacjentów z czerniakiem BRAF-pozytywnym jest zastosowanie terapii molekularnej blokującej szlak: RAS–BRAF–MEK–ERK przy równoczesnym stosowaniu dwóch leków – inhibitora BRAF (iBRAF) i inhibitora MEK (iMEK) [10]. Skojarzenie tych dwóch leków przynosi większe korzyści zarówno w całkowitym przeżyciu, jak i w czasie wolnym od progresji choroby, równocześnie przy mniejszej toksyczności skórnej w porównaniu do zastosowania tych leków w monoterapii. Obecnie w Unii Europejskiej zarejestrowane są trzy kombinacje tych leków: wemurafenib z cobimetynibem, dabrafenib z trametynibem i enckorafenib z binimetynibem [11].
Aby zredukować częstość powikłań skórnych, rekomenduje się następujące zalecenia profilaktyczne w toksycznościach skórnych w terapii skojarzonej z inhibitorem BRAF i MEK:

  • regularna aplikacja emolientów, unikanie tłustych maści oraz podłoży zawierających alkohole,
  • regularne mycie całego ciała z zastosowaniem łagodnych detergentów, w tym z emolientami, unikanie stosowania tradycyjnych mydeł,
  • preferowane krótkie kąpiele pod prysznicem 
  • (do 5 minut) zamiast w wannie,
  • delikatne osuszanie skóry po umyciu ręcznikami oraz aplikacja emolientów na lekko wilgotną skórę tuż po kąpieli,
  • unikanie przegrzewania ciała, w tym suszenia włosów gorącym strumieniem powietrza w suszarce do włosów,
  • noszenie wygodnego, dobrze dopasowanego i przewiewnego obuwia jako profilaktyki zanokcicy, 
  • wykonywanie czynności domowych przy zabezpieczeniu skóry w rękawiczkach ochronnych,
  • krótkie przycinanie paznokci, 
  • unikanie nasilonych ekspozycji ultrafioletowych, regularna aplikacja kosmetyków zawierających środki ochrony przeciwsłonecznej zarówno UVB (SPF minimum 30, preferowany 50+) oraz UVA (promieniowanie to jest stałe przez cały rok, uwaga: przenika przez szyby),
  • regularna samokontrola ciała i poddawanie się regularnemu badaniu dermatologicznemu, najlepiej z dermoskopową oceną zmian skórnych w celu wykluczenia raków kolczystokomórkowych oraz czerniaków de novo.

Częstość występowania poszczególnych toksyczności skórnych przy zastosowaniu monoterapii iBRAF, jak i kombinacji iBRAF + iMEK przedstawia tabela 4.
Poniżej przedstawiono proponowane postępowanie w wybranych toksycznościach skórnych (takich jak osutka plamista, grudkowa i wokółmieszkowa) w terapii czerniaków iBRAF i iMEK. Toksyczności skórne oceniane według skali CTCAE [11].

Przy 1. stopniu toksyczności skórnej według CTCA należy:

  • kontynuować leczenie iBRAF/iMEK, 
  • monitorować pacjenta odpowiednio do wskazań klinicznych, 
  • stosować emolienty i protekcję skóry. 

W przypadku 2. stopnia toksyczności skórnej według CTCA należy:

  • nadal stosować emolienty,
  • wdrożyć doustne leki przeciwhistaminowe,
  • zastosować miejscową glikokortykosteroidoterapię,
  • jeśli toksyczność nie jest akceptowalna, należy obniżyć dawkę iBRAF/iMEK.

W przypadku 3. stopnia toksyczności skórnej według CTCA należy:

  • wstrzymać leczenie iBRAF/iMEK do czasu zmniejszenia nasilenia objawów toksyczności do stopnia 0–1, 
  • a następnie zredukować dawkę o jeden poziom po wznowieniu leczenia, 
  • nadal stosować emolienty,
  • stosować doustne leki przeciwhistaminowe,
  • stosować miejscową glikokortykosteroidoterapię, 
  • wdrożyć glikokortykosteroid doustnie: prednizolon w dawce 0,5 mg/kg m.c./d przez 5–7 dni (maksymalna dawka do 60 mg/d).

W przypadku toksyczności 4. stopnia, jak zespół ­Stevens-Johnsona lub toksyczna nekroliza naskórka, szerzący się rumień z oddzielaniem naskórka, tworzeniem pęcherzy oraz zajęciem błon śluzowych, należy:

  • całkowicie zaprzestać leczenia iBRAF/iMEK, 
  • hospitalizować pacjenta,
  • kontrolować gospodarkę wodno-elektrolitową, 
  • leczyć objawowo według wskazań.

Podczas stosowania iBRAF może dojść do nadmiernej proliferacji różnych grup komórek naskórka. Toksyczność tę można podzielić na trzy grupy:
1. Proliferacja kolczystokomórkowa:

  • włókniak,
  • brodawka zwykła,
  • rogowacenie łojotokowe, 
  • rogowacenie słoneczne,
  • rak kolczystokomórkowy (zdj. 7 – zdjęcie dermatoskopowe),
  • rogowiak kolczystokomórkowy.

2. Proliferacja melanocytów:

  • czerniak powstały de novo (zdj. 8 – zdjęcie dermatoskopowe),
  • zmiany barwnikowe.

3. Inne proliferacje:

  • rak podstawnokomórkowy,
  • ziarniniak grzybiasty (mycosis fungoides).
     
Zdj. 7. Rak kolczystokomórkowy wyidukowany iBRAF – obraz
dermatoskopowy

 

Zdj. 8. Czerniak in situ wyindukowany wemurafenibem – obraz
dermatoskopowy

 

Zdj. 9. Zespół Lyella po immunoterapii


Nadmierna proliferacja komórek naskórka, która indukowała również powstawanie wtórnych nowotworów złośliwych, jest toksycznością dotąd niespotykaną w żadnej grupie leków onkologicznych. Problem z odpowiednim postępowaniem przy wystąpieniu tego rodzaju toksyczności skórnej wygenerował konieczność utworzenia odpowiednich algorytmów leczenia [12].
Poniżej przedstawiono zalecenia diagnostyczno-terapeutyczne w proliferacjach kolczystokomórkowych oraz melanocytowych w terapii skojarzonej z inhibitorem BRAF i MEK:

  • ocena zmian melanocytarnych: wskazane badanie dermatologiczne na początku terapii oraz po 4–6 tygodniach, następnie co miesiąc przez kolejnych 6 miesięcy podczas terapii z inhibitorami BRAF oraz 6 miesięcy po jej zakończeniu,
  • wskazana ocena dermoskopowa z archiwizacją cyfrową zmian co 8 tygodni podczas terapii,
  • ścisła kontrola skóry co 4–6 tygodni w kierunku raka kolczystokomórkowego, 
  • biopsja diagnostyczna w celu potwierdzenia histopatologicznego w każdym przypadku podejrzenia raka kolczystokomórkowego w obrębie skóry,
  • postępowanie terapeutyczne zależy od liczby i lokalizacji ognisk raka kolczystokomórkowego,
  • leczeniem z wyboru pojedynczych ognisk raka kolczystokomórkowego jest wycięcie chirurgiczne w całości, natomiast w przypadku ognisk wysiewnych raka kolczystokomórkowego (w liczbie powyżej 20) zaleca się włączenie doustnie acytretyny w dawce 25–50 mg/dobę; rozważyć terapię fotodynamiczną lub miejscowo 5-fluorouracyl.

Leczenie ukierunkowane na inhibitory punktów kontrolnych, takich jak CTLA4, PD-1, PD-L1 

Obecnie leczenie immunologiczne ukierunkowane na tzw. punkty kontrolne układu immunologicznego jest już standardem terapii w wielu nowotworach [13]. 
Poniżej wymieniono obszary wskazań terapeutycznych zarejestrowanych w krajach Unii Europejskiej przy wykorzystaniu leków ukierunkowanych na punkty kontrolne układu immunologicznego:

  • czerniak,
  • rak płuca,
  • rak nerki,
  • chłoniak ziarniczy,
  • nowotwory głowy i szyi,
  • rak jelita grubego,
  • nowotwory hematologiczne,
  • rak pęcherza moczowego,
  • rak z komórek Merkla.

Do najczęstszych powikłań skórnych terapii immunologicznych należą osutka grudkowo-krostkowa, świąd skóry, suchość skóry [14]. 
Przy 1. stopniu toksyczności skórnej według CTCA – G1 (zmiany skórne zajmujące < 10% powierzchni ciała, niezależnie od występowania objawów, jak np. świąd, pieczenie), należy:

  • kontynuować leczenie immunologiczne (anty-PD-1/PD-L1, anty-CTLA-4),
  • przeprowadzić badanie fizykalne całej skóry chorego,
  • zalecić działania profilaktyczne: unikanie podrażnień skóry i ekspozycji na promieniowanie UV, regularne aplikowanie emolientów oraz stosowanie skutecznej fotoprotekcji,
  • stosować miejscowo glikokortykosteroidy o łagodnej sile działania raz dziennie, 
  • w przypadku świądu rozważyć doustnie lub miejscowo leki przeciwhistaminowe,
  • wykluczyć inne przyczyny zmian skórnych: zakażenia wirusowe, bakteryjne, grzybicze lub inne osutki polekowe.

Przy 2. stopniu toksyczności skórnej według CTCA – G2 (zmiany skórne zajmujące 10–30% powierzchni ciała z lub bez objawów, np. świąd, pieczenie itp.), należy:

  • kontynuować leczenie immunologiczne (anty-PD-1/PD-L1, anty-CTLA-4),
  • wstrzymać leczenie immunologiczne, jeżeli przez tydzień brak jest poprawy do stopnia G1,
  • przeprowadzić badanie fizykalne całej skóry chorego,
  • zalecić działania profilaktyczne, jak w stopniu G1,
  • stosować miejscowo glikokortykosteroidy od umiarkowanej do wysokiej siły działania dwa razy dziennie (tab. 5),
  • rozważyć doustnie lub miejscowo leki przeciwhistaminowe,
  • wykluczyć inne przyczyny zmian skórnych: zakażenia wirusowe, bakteryjne, grzybicze lub inne osutki polekowe,
  • rozważyć pobranie wycinka ze zmiany skórnej do oceny histopatologicznej. 

Przy 3. stopniu toksyczności skórnej według CTCA – G3 (zmiany skórne zajmujące > 30% powierzchni ciała lub G2 z istotnymi objawami klinicznymi, ograniczenie samoopieki), należy:

  • wstrzymać leczenie immunologiczne (anty-PD-L/PD-L1, anty-CTLA-4),
  • przeprowadzić badanie fizykalne całej skóry chorego,
  • zalecić działania profilaktyczne, jak w stopniu G1,
  • stosować miejscowo glikokortykosteroidy o wysokiej sile działania dwa razy dziennie, 
  • stosować glikokortykosteroidy doustnie: 
    - prednizolon w dawce 0,5–1 mg/kg m.c. raz dziennie przez 3 kolejne dni (odstawiać w ciągu kolejnych 1–2 tygodni) – jeśli łagodne do umiarkowanego nasilenie zmian lub
    - metyloprednizolon w dawce 0,5–1 mg/kg m.c. dożylnie – jeśli przebieg z ciężkim nasileniem zmian (w przypadku odpowiedzi na terapię zmiana na dou...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • Roczną prenumeratę kwartalnika "Wiadomości dermatologiczne"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy