Dołącz do czytelników
Brak wyników

Wiadomości dermatologiczne

23 marca 2020

NR 6 (Marzec 2020)

Długoterminowa obserwacja bezpieczeństwa stosowania miejscowego preparatu zawierającego takrolimus u dzieci chorych na atopowe zapalenie skóry. Wyniki międzynarodowego, wieloośrodkowego projektu APPLES™. Doniesienie wstępne

92

Atopowe zapalenie skóry (AZS) jest bardzo często rozpoznawaną zapalną chorobą skóry o przewlekłym i nawrotowym przebiegu. Charakteryzuje się wybitnym zróżnicowaniem w odniesieniu zarówno do obrazu klinicznego, jak i przebiegu choroby. Dlatego też zarówno rozpoznanie, jak i leczenie AZS są bardzo trudne i wymagają ogromnej wiedzy i praktyki klinicznej. Ze względu na wprowadzenie ostrzeżenia odnośnie do stosowania miejscowych inhibitorów kalcyneuryny (mIK) w aspekcie możliwości indukowania nowotworowych chorób skóry, przez wiele lat obserwowano istotny wzrost częstości zastępowania tej grupy leków przez miejscowe preparaty glikokortykosteroidowe (mGKS). W celu obiektywnej oceny bezpieczeństwa w długoterminowym, międzynarodowym badaniu obserwacyjnym APPLES™ udowodniono bezpieczeństwo terapii miejscowymi preparatami takrolimusu, co powinno zmienić świadomość wśród lekarzy praktyków, jak również pacjentów i zahamować niepokój w odniesieniu do ich stosowania u chorych na AZS.

Wstęp 

Protopic® jest miejscowym preparatem leczniczym dostępnym w postaci 0,03- lub 0,1-procentowej maści, zarejestrowanym w leczeniu umiarkowanych i ciężkich postaci atopowego zapalenia skóry (AZS) u dorosłych i dzieci (w wieku od 2 lat – 0,03% maść; powyżej 16. roku życia – stężenie 0,1%). Przeznaczony jest on do stosowania w przypadku braku dostatecznej odpowiedzi klinicznej na leczenie konwencjonalne, takie jak miejscowe stosowanie glikokortykosteroidów (mGKS) lub braku ich tolerancji [1]. Substancją aktywną leku jest takrolimus (FK 506), miejscowy małocząsteczkowy inhibitor kalcyneuryny z grupy laktonów makrolidowych, zawierający diketonamid związany z 23-członowym pierścieniem struktury hemiketalowej (C44H69NO12) [2].
Nazwa „tacrolimus” to akronim utworzony od słów Tskuba Macrolide Immunosuppressant, który ma swoje źródło w nazwie rodzajowej bakterii Streptomyces tskubaensis [3]. Takrolimus jest jednym z metabolitów tego promieniowca i został odkryty w 1984 r. przez japoński zespół Fujisawa Pharmaceutica Co. Obecnie jest on pozyskiwany w procesie modyfikacji chemicznej na drodze biosyntezy [4].
Mechanizm działania leku polega na wiązaniu się z białkiem FKBP-12, powstały kompleks hamuje aktywność zależnej od wapnia fosfatazy białkowej. Podobnie jak cyklosporyny, takrolimus jest inhibitorem kaskady przenoszenia sygnału w limfocytach T, odpowiedzialnego za translokację czynnika transkrypcyjnego NF-AT (nuclear factor of activated T cells) dla genu dla interleukiny 2 (IL-2), IL-3, IL-4, IL-5 oraz innych cytokin, takich jak czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor – GM-CSF), oraz interferon γ (IFN-γ) do jądra komórkowego wspomnianych komórek immunokompetentnych. Blokuje także aktywację limfocytów B poprzez wpływ na limfocyty T oraz na drodze hamowania transkrypcji genu dla TNF-α [5, 6].
Substancja czynna została zaaprobowana do zastosowania w lecznictwie w 1994 r. przez Food and Drug Administration (FDA), początkowo w medycynie transplantacyjnej. 

Obawa przed stosowaniem miejscowych inhibitorów kalcyneuryny w leczeniu chorych na atopowe zapalenie skóry – Black Box Warning

W 2006 r. FDA, a w ślad za nią European Medicines Agency (EMA) wprowadziły obowiązek informowania pacjentów stosujących miejscowo inhibitory kalcyneuryny (mIK) o zwiększonym ryzyku występowania nowotworów złośliwych skóry (tzw. black box warning). Decyzja amerykańskiej agencji wywołała falę kontrowersji w środowiskach naukowych, ponieważ opierała się na danych zebranych dla preparatów doustnych stosowanych u biorców przeszczepów oraz na podstawie testów prowadzonych na zwierzętach, gdzie stężenie IK we krwi było 30-krotnie wyższe od tego po stosowaniu miejscowym [8]. Mimo to black box warring wywołało niezaprzeczalny lęk przed stosowaniem tych substancji aktywnych, szczególnie u dzieci.
Z zakończonego w 2014 r. badania PEER (Pediatric Eczema Elective Registry) z udziałem 7457 dzieci wynikało, że stosowanie pimekrolimusu obarczone jest takim samym ryzykiem występowania nowotworów skóry jak w populacji ogólnej bez terapii [9]. Jednak przekonanie o niebezpiecznych działaniach niepożądanych mIK pozostało. 
Pomimo tego, że kolejne obserwacje potwierdziły wysoką skuteczność przy korzystnym profilu bezpieczeństwa, a duża masa cząsteczkowa tych związków utrudnia wchłanianie systemowe, ostrzeżenia w drukach informacyjnych pozostały bez zmian [10, 11]. Miało to oczywiście ogromny wpływ na prowadzenie miejscowej terapii chorych na AZS i wiązało się z koniecznością tłumaczenia, szczególnie rodzicom, w przypadku chorych dzieci, że mIK są bezpieczne, jeśli są stosowane zgodnie z zaleceniami.
W związku z powyższym konieczne było przeprowadzenie długoterminowych badań obserwacyjnych dotyczących bezpieczeństwa stosowania mIK w populacji dzieci chorych na AZS. 
Zaprojektowano zatem prospektywne badanie oceniające bezpieczeństwo leczenia miejscowym preparatem takrolimusu (maść Protopic) w przypadku chorych na AZS, a mianowicie badanie APPLES™. 
Podstawowym pytaniem, na które poszukiwano odpowiedzi, było: Czy stosowanie miejscowego preparatu takrolimusu u dzieci zwiększa ryzyko rozwoju procesów nowotworowych w obserwacjach długoterminowych?
W badaniu uczestniczyło 314 ośrodków z 9 krajów (Kanada, USA, Holandia, Irlandia, Wielka Brytania, Niemcy, Francja, Polska, Austria), a globalny czas obserwacji wynosił 14 lat (początek: maj 2005 r., zakończenie: styczeń 2019 r.).
W podsumowaniu wyników badania stwierdzono, co następuje:

  • Nie zaobserwowano związku pomiędzy leczeniem miejscowym preparatem takrolimusu zarówno u dzieci, jak i dorosłych chorych na AZS a ryzykiem rozwoju nowotworów skóry.
  • Nie stwierdzono żadnego przypadku chłoniaka skóry, jak również niemelanocytowych nowotworów skóry.

Warty podkreślenia jest fakt, że podstawowym kryterium włączenia do badania były: przewlekłe stosowanie miejscowego preparatu takrolimusu przez przynajmniej 6 tygodni oraz pierwsza jego aplikacja przed ukończeniem 16. roku życia obserwowanego pacjenta. 

Wyniki wspomnianego badania przedstawiane były już oficjalnie przez prof. Reginę Fölster-Holst (Department of Dermatology, University Clinics, Schleswig-Holstein Campus) 12 października 2019 r. Ponieważ nie zostały jeszcze opublikowane, przedstawiamy tylko najważniejsze elementy, które wydają się mieć ogromne znaczenie praktyczne. 

Warto zapamiętać

Obecnie uznaje się, że leczenie chorych na AZS powinno być w pełni zindywidualizowane, zważywszy na zróżnicowanie edo- i fenot...

Dalsza część jest dostępna dla użytkowników z wykupionym planem

Przypisy