Dołącz do czytelników
Brak wyników

Wiadomości dermatologiczne

27 października 2020

NR 8 (Październik 2020)

Czy ciężkie ataki obrzęku u chorych z HAE (wrodzonym obrzękiem naczynioruchowym z niedoboru C1 inhibitora) muszą być powikłane zgonami?
Do severe attacks of HAE (hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency) have to be fatal?

32

Wrodzony obrzęk naczynioruchowy z niedoboru C1 inhibitora esterazy to choroba rzadka. Objawia się obrzękami skóry i błon śluzowych dróg oddechowych i przewodu pokarmowego w mechanizmie nadmiernego uwalniania bradykininy w wyniku braku hamującego działania C1 inhibitora na układ kalikreina-kininy. Objawy i przebieg kliniczny mogą przypominać często występujące w populacji obrzęki towarzyszące pokrzywce, będące wynikiem degranulacji komórek tucznych i uwolnienia histaminy. Odrębny patomechanizm wrodzonego obrzęku naczynioruchowego ma wpływ na przebieg kliniczny i leczenie. Brak skuteczności typowego leczenia (leki przeciwhistaminowe, glikokortykosteroidy, adrenalina), czas trwania obrzęku, brak bąbli pokrzywkowych - to niektóre z typowych cech różnicujących obrzęki bradykininowe od histaminowych. W przypadkach napadów obrzęków zagrażających życiu – obrzęki błony śluzowej górnych dróg oddechowych – zastosowanie odpowiedniego leczenia ma wpływ na przeżycie chorych z HAE. Napady brzuszne przyjmują formę ostrego brzucha, mogą być powikłane niedrożnością, wstrząsem hipowolemicznym. Bez leczenia w wielu przypadkach kończą się niepotrzebną interwencją chirurgiczną. Znajomość mechanizmów odpowiedzialnych za obrzęk naczynioruchowy i klinicznej odmienności dotyczącej objawów i leczenia stanowi niezbędną wiedzę lekarza specjalisty.

Wprowadzenie do problemu chorób rzadkich

W ostatnich latach wzrasta świadomość zjawiska, jakim są choroby rzadkie w obszarze zdrowia publicznego krajów członkowskich Unii Europejskiej (UE). Według zaproponowanej przez Komisję Europejską (KE) definicji choroba rzadka to każda choroba dotykająca mniej niż pięć osób na 10 tys. W rzeczywistości w przypadku wielu chorób rzadkich większość chorych cierpi na jeszcze rzadziej występujące schorzenia, dotykające jedną osobę na 100 tys. mieszkańców lub nawet rzadziej. Około 5–8 tys. różnych chorób rzadkich dotyka 6–8% populacji UE, co w rzeczywistości dotyczy od 27 do 36 mln ludzi [1]. W skali Polski, uwzględniając dane demograficzne podawane przez Ministerstwo Zdrowia, na choroby rzadkie cierpi od 2,3 do 3 mln osób [2]. Chorobami rzadkimi najczęściej są schorzenia genetyczne, o przewlekłym i często ciężkim przebiegu, ujawniające się w wieku dziecięcym, ale w mniej więcej połowie przypadków mogą się one ujawnić później. Do chorób rzadkich zaliczane są nie tylko choroby o podłożu genetycznym.

POLECAMY

W różnych schorzeniach występują w różnym stopniu wyrażone uciążliwości związane z szeroką gamą problemów: medycznych, społecznych i socjalnych. Dlatego z inicjatywy Komisji Europejskiej zwrócono uwagę na problem, jaki w opiece zdrowotnej stanowią choroby rzadkie. W wielu przypadkach wymagają one specjalistycznej diagnostyki i leczenia. W tym celu powstają narodowe rejestry i programy leczenia chorób rzadkich. Taki program powstaje i będzie realizowany przez Ministerstwo Zdrowia w Polsce. Skala różnorodności sięgająca kilku tysięcy chorób i fakt, że choroby te występują rzadko, sprawiają, iż są one trudno rozpoznawalne, a wiedza o nich była i jest niewielka. Dotyczy to nie tylko braku świadomości społecznej, ale co najważniejsze – braku świadomości pracowników sektora opieki zdrowotnej, a zwłaszcza środowiska lekarskiego. Edukacja i podnoszenie świadomości dotyczącej nie tylko problemu ogólnego istnienia chorób rzadkich, ale również wiedzy specjalistycznej na ich temat stanowi bardzo ważny element mający wpływ na rozpoznawalność, a co za tym idzie – lepsze leczenie pacjentów z chorobami rzadkimi. W wielu przypadkach chorób rzadkich ciężar jednostkowy terapii takiej choroby jest wielokrotnie większy niż innych chorób, zwłaszcza tych, które są uważane za problemy cywilizacyjne, a wiedza na ich temat jest powszechna.

W przypadku wrodzonego obrzęku naczynioruchowego (ang. hereditary angioedema – HAE), który jest zaliczany do grona chorób rzadkich, świadomość odrębności patomechanizmu, w jakim dochodzi do ujawnienia się objawów choroby, i wynikające z tego faktu różnice kliniczne i odmienne podejście terapeutyczne są wyjątkowo ważne.

HAE – epidemiologia, definicja, genetyka

Wrodzony obrzęk naczynioruchowy z niedoboru C1 inhibitora jest chorobą genetyczną, która z uwagi na szacowaną częstość występowania 1:50 000 jest nazywana chorobą ultrarzadką. Wspomniana częstość pozostaje różna w zależności od regionu geograficznego [3, 4]. 

W Polsce według danych z 2016 r. zdiagnozowano 341 chorych ze 166 rodzin [5]. Dzięki poprawiającej się świadomości choroby liczba rozpoznań z roku na rok rośnie.

Wiodącym objawem HAE są nawracające obrzęki zlokalizowane w obrębie skóry i/lub błon śluzowych dróg oddechowych i przewodu pokarmowego. Mechanizm dziedziczenia choroby w HAE-1 i HAE-2 jest autosomalny dominujący. Aktualnie zidentyfikowano ponad 450 różnych mutacji genu SERPING1 odpowiedzialnego za kodowanie białka C1 inhibitora (C1-INH) i wystąpienie choroby [6]. Zjawisko tzw. nowych zachorowań, czyli pojawienie się mutacji w pierwszym pokoleniu, stanowi bardzo istotny udział, bo ok. 20–25% wszystkich pacjentów z HAE, a są to przypadki chorych, u których objawy wystąpiły jako u pierwszych w rodzinie. U takich pacjentów wywiad w kierunku rodzinnego występowania choroby – występowania objawów u innych członków rodziny – pozostanie ujemny (tzw. ujemny wywiad rodzinny). Nie należy jednak zapominać, że u części chorych przebieg może być bezobjawowy i dopiero rozszerzenie badań na wszystkich najbliższych członków rodziny umożliwia potwierdzenie lub wykluczenie tego zjawiska [7, 8].

Patomechanizm występowania obrzęków w HAE

C1-INH jest białkiem inhibitorem proteaz serynowych (SERPIN) występujących w układzie dopełniacza (C1r, C1s, MASP 1 i 2), zależnym od czynnika kontaktu układzie krzepnięcia (cz. XII, kalikreina). W mniejszym stopniu 
C1-INH hamuje aktywność fibrynolityczną plazminy [9, 10].

W powstawaniu obrzęków w przebiegu HAE główną rolę odgrywa bradykinina [11]. Powstaje ona w wyniku proteolitycznego działania aktywnej kalikreiny na wielkocząsteczkowy kininogen (HMWK). Bradykinina ulega szybkiemu metabolizmowi przy udziale metaloproteaz, m.in. enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) [12]. Kluczową reakcją prowadzącą do powstawania bradykininy jest aktywacja kalikreiny z prekalikreiny przy udziale innej proteazy, jaką jest cz. XII. Czynnik XII ulega spontanicznej aktywacji poprzez kontakt z ujemnie naładowaną powierzchnią. C1-INH jest silnym inhibitorem zarówno cz. XII, jak i kalikreiny. W sytuacji niedoboru C1-INH lub nadmiernej samoistnej aktywności cz. XII dochodzi do niekontrolowanej produkcji bradykininy, która poprzez działanie na receptor bradykininowy 2 (B2) prowadzi do zwiększenia przepuszczalności naczyń i w konsekwencji do obrzęku [13–20] (ryc. 1A i 1B).

Ryc. 1A. Obrzęk w mechanizmie uwalniania bradykininy (na podstawie Zhao Y et al. 
Am J Physiol. 2001; 280: 1821–1829 – w modyfikacji własnej)
Ryc. 1B. Mechanizm aktywacji bradykininy i hamujący udział C1-INH (na podstawie 
Zhao Y et al. Am J Physiol. 2001; 280: 1821–1829 – w modyfikacji własnej)

Poznanie opisanych wyżej mechanizmów, a zwłaszcza roli, jaką w patomechanizmie odgrywają kalikreina, cz. XII, bradykinina i ACE, było podstawą do wyodrębnienia innych jednostek chorobowych związanych z obrzękami bradykininowymi [21] (tabela 1).

Tab. 1. Podział obrzęku naczynioruchowego w zależności od mechanizmu [24]

Obrzęki wywołane przez bradykininę Obrzęki związane z mediatorami komórki tucznej
Niedobór/defekt C1-INH   C1-INH prawidłowy 
Wrodzone Nabyte Wrodzone  Nabyte IgE-zależne IgE-niezależne Nieznane

HAE-1

HAE-2 

AAE-C1-INH

HAE nC1-INH

(HAE-FXII, HAE-ANGPTI, HAE-PLG, HAE-UNK) 

Obrzęk wywołany przez ACEI Obrzęk w przebiegu reakcji anafilaktycznej z pokrzywką Obrzęk naczynioruchowy z pokrzywką Idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy

HAE-1, HAE-2 Dziedziczny obrzęk naczynioruchowy typu 1 i 2; AAE-C1-INH Nabyty obrzęk naczynioruchowy z niedoboru C1 inhibitora; HAE nC1-INH Dziedziczny obrzęk naczynioruchowy z prawidłowym C1 inhibitorem obejmujący HAE-FXII (z mutacją czynnika XII), HAE-ANGPTI (z mutacją genu dla angiopoetyny 1), HAE-PLG (z mutacją genu dla plasminogenu) oraz, HAE-UNK (o nieznanej – niezidentyfikowanej przyczynie).

Odrębności kliniczne i diagnostyka laboratoryjna

Historycznego pierwszego opisu pacjenta chorującego na HAE dokonał w 1882 r.  Heinrich Irenäus Quincke. Opisał on 22-letniego chorego cierpiącego na napadowe ciężkie epizody bólu brzucha, które występowały od pierwszego roku życia. ​Nawracające ograniczone obrzęki skóry były zlokalizowane w okolicach stawów: rąk, łokci, kolan, stóp, palców​. Występowały też nawracające ciężkie obrzęki błony śluzowej gardła i krtani ze „ślinieniem i objawami duszenia z sinicą”​. Quincke opisał również typowy dla HAE objaw prodromalny: występującą na klatce piersiowej przed napadem marmurkowatą skórę (łac. erythema marginatum)​. Dzieci chorego: syn chorował z podobnymi objawami od trzeciego miesiąca życia​, córka była bezobjawowa [22]. 

Podobnego opisu rodzinnej przypadłości dokonał w 1888 r. William Osler, który nazwał chorobę hereditary angioneurotic oedema [23]. 

Określenia „obrzęk Quinckego”, jak również „obrzęk angioneurotyczny” czy „obrzęk naczynioruchowy” funkcjonują do dzisiaj i są najczęściej błędnie przypisywane występującym często obrzękom histaminowym będącym efektem degranulacji komórki tucznej, a występującym w przebiegu pokrzywki.

W diagnostyce różnicowej wrodzonego obrzęku naczynioruchowego wykorzystujemy typowe tylko dla obrzęku bradykininowego cechy kliniczne różniące go od obrzęku histaminowego oraz bardzo istotną diagnostykę 
opartą na badaniach laboratoryjnych. Wszystkie wspomniane elementy – wywiad rodzinny, kliniczny przebieg obrzęków i diagnostyka laboratoryjna – pozwalają postawić rozpoznanie HAE.

Wrodzony obrzęk naczynioruchowy możemy podejrzewać w przypadku występowania nawrotowych obrzęków u chorego z: 

  • rodzinnie występującymi objawami (wywiad rodzinny może być ujemny do 25% chorych z nowymi mutacjami); 
  • wczesnym początkiem choroby w dzieciństwie lub okresie dojrzewania; 
  • nawrotowymi napadowymi bólami brzucha; 
  • epizodami obrzęku górnych dróg oddechowych; 
  • brakiem skutecznej reakcji na typowe leczenie obrzęku naczynioruchowego (adrenalina, leki przeciwhistaminowe, glikokortykosteroidy); 
  • występowaniem objawów prodromalnych poprzedzających napad; 
  • brakiem bąbli pokrzywkowych [24]. 

Dodatkową cechą charakterystyczną jest przebieg obrzęku w czasie: wolne narastanie – kilkanaście godzin i długie utrzymywanie się objawów, nawet do 
96 godzin [24–26].

Określenia „obrzęk Quinckego”, jak również „obrzęk angioneurotyczny” czy „obrzęk naczynioruchowy” funkcjonują do dzisiaj i są najczęściej błędnie przypisywane występującym często obrzękom histaminowym będącym efektem degranulacji komórki tucznej, a występującym w przebiegu pokrzywki. 

Szczególnie dwie postaci napadów obrzęków – obejmujące błony śluzowe górnych dróg oddechowych i przewodu pokarmowego – stanowią sytuacje bezpośredniego zagrożenia dla życia i zdrowia pacjentów z HAE. Obrzęk w obrębie górnych dróg oddechowych: języka, gardła, krtani może prowadzić do niedrożności górnych dróg oddechowych i uduszenia, co stanowi najczęstszą przyczynę zgonu chorych z HAE w napadzie choroby.

Wagę problemu śmiertelności w napadach i konieczności diagnostyki chorych z HAE pokazują badania niemieckich badaczy. Bork i wsp. przeanalizowali historie 182 rodzin, 728 chorych objawowych z HAE 
i 214 przypadków zgonów. 70 zgonów było spowodowanych obrzękiem krtani, z czego w aż 63 przypadkach nie było rozpoznania HAE, a napad choroby zaskoczył, uniemożliwiając prawidłowe leczenie [25].

Badania tego samego autora wskazują, że napady brzuszne stanowią drugie co do częstości występowania napady u chorych z HAE. Mogą się one wiązać z silnymi dolegliwościami bólowymi i klinicznym przebiegiem imitującym ostry brzuch chirurgiczny. Powikłania w postaci niedrożności i hipowolemii aż do wstrząsu hipowolemicznego włącznie były obserwowane w przypadkach braku włączenia leczenia przyczynowego. W wielu przypadkach chorzy z brzusznymi napadami HAE byli poddawani niepotrzebnym interwencjom chirurgicznym [26]. 

Tab. 2. Typowe wyniki oznaczeń biochemicznych – badań laboratoryjnych w HAE 1 i 2 oraz nC1-INH-HAE [24]

  Aktywność C1-INH Stężenie C1-INH Stężenie C4
HAE-1
HAE-2 N/↑
n C1-INH-HAE N N N

Wynik: ↓ – obniżony; ↑ – podwyższony N – w zakresie normy; nC1-INH-HAE – dziedziczny obrzęk naczynioruchowy z prawidłowym stężeniem C1 inhibitora

Podstawowe badania diagnostyczne w HAE obejmują oznaczenia stężenia i aktywności enzymatycznej C1-INH oraz oznaczenie stężenia białka C4 w surowicy krwi (tabela 2). O rozpoznaniu przesądza uzyskanie minimum dwóch pozytywnych wyników badań diagnostycznych w różnych punktach czasowych. W przypadku uzyskania wartości nieodbiegających od normy w pierwszym oznaczeniu, przy klinicznych cechach przemawiających za obrzękiem bradykininowym i przy podejrzeniu niedoboru C1-INH, zgodnie z wytycznymi kolejne oznaczenia powinny być wykonane w napadzie obrzęku [24]. Oznaczenie jedynie poziomu C4, w przeszłości traktowane jako badanie przesiewowe, ma obecnie ograniczoną przydatność diagnostyczną w rozpoznawaniu niedoboru C1-INH zarówno w grupie dzieci, jak i w grupie dorosłych chorych, gdyż w niektórych przypadkach może dawać wyniki fałszywie ujemne [27]. U chorych, u których wywiad rodzinny był ujemny i pierwszy napad obrzęku wystąpił po 30. roku życia, należy brać pod uwagę rozpoznanie nabytego obrzęku naczynioruchowego z niedoboru C1-INH (AAE). Prawidłowe wartości aktywności i stężenia C1-INH nie wykluczają rozpoznania innych obrzęków przebiegających w mechanizmie bradykininowym, zarówno postaci dziedzicznych, jak i nabytych. Obecnie panuje pogląd, że badania genetyczne SERPING, które są badaniami kosztownymi, są przydatne w diagnostyce prenatalnej [28] i w poradnictwie genetycznym w przypadkach mozaicyzmu gonadalnego [29].

Podstawowe badania diagnostyczne w HAE obejmują oznaczenia stężenia i aktywności enzymatycznej 
C1-INH oraz oznaczenie stężenia białka C4 w surowicy krwi (tabela 2). O rozpoznaniu przesądza uzyskanie minimum dwóch pozytywnych wyników badań diagnostycznych w różnych punktach czasowych. 

Odrębności terapeutyczne leczenia obrzęków w HAE

Jak wspomniano wyżej, odrębny mechanizm i cechy kliniczne obrzęków w HAE wymagają również odmiennego podejścia terapeutycznego. W obrzękach bradykininowych obserwowany jest brak poprawy po lekach typowo skutecznych w obrzękach popularnie zwanych alergicznymi (leki przeciwhistaminowe, glikokortykosteroidy, adrenalina). Najlepiej udokumentowaną, potwierdzoną badaniami klinicznymi skuteczność mają leki stosowane we wrodzonym obrzęku naczynioruchowym z niedoboru C1-INH, czyli HAE-1 i HAE-2. 

Wyróżniamy następujące podejścia terapeutyczne: 

  • leczenie w ostrych napadach, tzw. leczenie on-demand; 
  • profilaktykę krótkoterminową zabezpieczającą chorych bezpośrednio przed procedurami zabiegowymi i w razie pojawienia się czynników indukujących groźne napady krtaniowe; 
  • profilaktykę długoterminową [24]. 

Tak jak w wielu przypadkach chorób rzadkich również...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • Roczną prenumeratę kwartalnika "Wiadomości dermatologiczne"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy