Blizny – możliwości terapii miejscowej

• Blizna – to wtórny wykwit skórny powstający w wyniku zastąpienia uszkodzonej skóry właściwej tkanką łączną włóknistą. Przyczyn powstawania blizn jest wiele, zalicza się do nich każde uszkodzenie skóry, do którego może dojść w wyniku:
• urazów mechanicznych,
• oparzeń,
• operacji chirurgicznych,
• szczepień,
• piercingu,
• tatuażu lub  prób jego usuwania,
• chorób dermatologicznych, np. trądziku pospolitego, ospy wietrznej czy też innych stanów zapalnych skóry.

Proces gojenia się ran po urazie jest złożony i obejmuje wiele mechanizmów, w tym stan zapalny, proliferację i przebudowę tkanek. Często może być to proces niedoskonały, prowadzący do powstania blizn. Blizny mają inne cechy niż otaczająca je skóra – w ich obrębie nie stwierdza się przydatków skóry, a włókna kolagenowe układają się równolegle do powierzchni skóry, przy zmniejszonej liczbie włókien elastynowych. W świeżej bliźnie między włókna kolagenowe wrastają naczynia włosowate, co daje czerwone zabarwienie. Blizna dojrzała jest za to mniej elastyczna, wykazuje się brakiem poletkowania na powierzchni, jest lśniąca i jaśniejsza od otaczającej skóry [1, 2].

Obraz kliniczny

Blizny, w zależności od obrazu klinicznego, mogą mieć różne cechy:

• Blizny przerosłe (hipertroficzne) są pogrubiałe, trwałe, wystają ponad powierzchnię skóry w miejscu wcześniejszego urazu. Powstają one na skutek niekontrolowanej proliferacji fibroblastów i nadmiaru macierzy pozakomórkowej. Czynnikami predysponującymi do ich powstania są: uwarunkowania genetyczne (m.in. rasa afrykańska), lokalizacja miejsca urazu (np. ramiona, tułów, małżowiny uszne), wydłużony proces gojenia (stany zapalne), a także nieprawidłowo przeprowadzony zabieg chirurgiczny. Blizny przerosłe często musimy różnicować z bliznowcami, które przekraczają miejsce urazu i nie mają tendencji do samoistnej regresji. 
• Blizny zanikowe (atroficzne) są wklęsłe (dno blizny leży poniżej powierzchni skóry) i często mają wyraźnie zaznaczone granice, tzw. wysztancowane brzegi. Są częstsze i charakteryzują się zmniejszoną zawartością kolagenu. Klinicznie prezentują się jako ubytek w skórze, wtórnie do procesu zapalnego. Wśród blizn atroficznych szczególne miejsce zajmują blizny potrądzikowe, np. „ice peak”, „ospy wietrznej”, „rolling” [2, 3]. 

Blizny często mają znaczący wpływ psychospołeczny na pacjentów i ich jakość życia, szczególnie gdy są rozległe lub lokalizują się w okolicach widocznych. Z medycznego punktu widzenia blizny najczęściej nie wymagają leczenia, ale są sytuacje kliniczne, w których terapia jest konieczna, np. w szczególnych lokalizacjach upośledzających ruchomość czy funkcje czuciowe [2].

Metody leczenia blizn

Metod leczenia jest wiele – zalicza sie do nich zarówno metody zabiegowe, jak i zachowawcze, mające na celu poprawę stanu skóry. W sytuacjach gdy metod terapii jest wiele, należy zdać sobie sprawę z tego, że nie ma jednej optymalnej opcji. Terapie miejscowe obejmują stosowanie różnych preparatów zewnętrznych (np. ekstrakt cebuli, zielonej herbaty, aloesu, witaminy E i D, preparaty silikonowe, imikwimod, mitomycyna C) lub podawanie ich doogniskowo (w formie iniekcji, np. glikokortykoteroidów). W leczeniu zabiegowym stosowane są metody medycyny estetycznej, w tym: laseroterapia, dermabrazja, radiofrekwencja, skin needling, technika punch, peelingi chemiczne, np. TCA, mezoterapia, wypełnianie tkanek, krioterapia, radioterapia czy też metody chirurgiczne.

Profilaktyka

Niezwykle istotne dla prawidłowego wyglądu ran pooperacyjnych jest dokładne oczyszczenie miejsca zabiegu, przestrzeganie zasad dezynfekcji ograniczających powstanie stanu zapalnego oraz staranne zszycie rany, które minimalizuje ryzyko powstania blizny. Duże znaczenie ma również wielkość rany i czas trwania leczenia, który powinien być jak najkrótszy. Świeże rany nie powinny być poddawane ekspozycji na promienie słoneczne, by zminimalizować zaczerwienienie i hiperpigmentację. Do działań profilaktycznych zaliczamy również stosowanie terapii miejscowych.

Terapia uciskowa

Odzież uciskowa jest często stosowana w profilaktyce nadmiernego tworzenia się blizn po oparzeniach. Pierwsze doniesienia dotyczące stosowania tej metody pochodzą z 1980 roku [4]. Jednak metaanaliza przeprowadzona przez Anzaruta i wsp. w grupie 316 pacjentów po oparzeniach nie wykazała jednoznacznych korzyści terapii uciskowej [5]. Z drugiej jednak strony, zgodnie z niemieckimi wytycznymi leczenia blizn terapia uciskowa może być rekomendowana jako prewencja na odpowiednich obszarach wysokiego ryzyka powstawania blizn.

Wybrane terapie miejscowe stosowane w leczeniu blizn

Szereg ekstraktów roślinnych stosowanych miejscowo w monoterapii lub w połączeniu z innymi schematami leczenia znalazło zastosowanie w celu poprawy warunków gojenia się ran. Przykładem jest ekstrakt z cebuli zawierający szereg fenolowych związków przeciwutleniających i przeciwzapalnych, które zmniejszają proliferację fibroblastów w hodowli komórkowej poprzez m.in. indukcję ekspresji metaloproteinazy macierzy-1 [6, 7]. Preparaty z ekstraktem z cebuli są stosowane w leczeniu blizn przerostowych i bliznowców oraz jako środek poprawiający gojenie się ran. Mimo że rola wyciągu z cebuli była przez dłuższy czas podważana, ostatnie doniesienia potwierdzają jego skuteczność w profilaktyce m.in. blizn przerosłych [8]. Pozytywne doświadczenia z ekstraktem z cebuli potwierdzono w przeprowadzanych badaniach klinicznych. Przykładem preparatu tego typu jest Contractubex® (żel zawierający w swym składzie alantoinę, wyciąg z cebuli i heparynę), którego korzystne działanie wykazano m.in. w 2 badaniach retrospektywnych – był preparatem dobrze tolerowanym, którego stosowanie doprowadziło do poprawy blizn ocenianych za pomocą wybranych skal i opinii pacjentów [9, 10]. Prospektywne, randomizowane, kontrolowane badanie Ho i wsp. (n = 120) oceniające stosowanie preparatu Contractubex® po laserowym usunięciu tatuaży wykazało zmniejszenie blizn w porównaniu z nieleczoną grupą kontrolną. Chińscy badacze uzyskali zmniejszenie ryzyka bliznowacenia z 23,5 do 11,5% w badanej grupie chorych [11]. 
W randomizowanym, zaślepionym badaniu Pereza (n = 30) porównującym żel z ekstraktu z cebuli (OE) z preparatem zawierającym hydrokortyzon, silikon i witaminę E (HSE) w leczeniu bliznowców i przerostowych blizn stwierdzono, że oba preparaty były bardziej skuteczne niż placebo w poprawie wyglądu, zmniejszeniu stwardnienia zmian i pigmentacji. Dodatkowo poprawa rumienia i pigmentacji była większa w grupie stosującej HSE niż w OE [12]. Z powodu małej inwazyjności i względnego bezpieczeństwa stosowania środków naturalnych, w tym wyciągu z cebuli, można tę substancję łączyć z innymi dostępnymi metodami (w przypadku stosowania ekstraktu z cebuli w połączeniu z innymi terapiami jego działanie terapeutyczne jest wzmocnione w porównaniu do monoterapii). W niedawnym przeglądzie literatury dowody na skuteczność ekstraktu z cebuli okazały się jednak niespójne [13]. W badaniu Golda stwierdzono większą satysfakcję pacjenta podczas stosowania wyciągu z cebuli w porównaniu z placebo lub innym środkiem [14]. Dlatego należy rozważyć stosowanie wyciągu z cebuli, jako środka pomocnego w leczeniu objawowych przerosłych blizn lub w profilaktyce pooperacyjnej [14].

Zielona herbata (Camellia sinensis) zawiera związki fenolowe (tzw. katechiny) o właściwościach przeciwutleniających i przeciwzapalnych, które mają szereg korzyści, w tym działanie fotoprotekcyjne, zaobserwowane podczas terapii miejscowej [15]. Przeprowadzono próby stosowania preparatów zawierających w swym składzie wyciągi z zielonej herbaty również w terapii blizn. Badanie Zhanga i wsp. wykazało, że te substancje hamują stymulację ekspresji kolagenu typu I poprzez blokowanie szlaków sygnałowych PI-3K/AkT [16]. Kolejne badanie potwierdziło zahamowanie produkcji i proliferacji kolagenu poprzez hamowanie szlaku sygnałowego STAT3 [17]. Zalecane są jednak dalsze badania w celu przeanalizowania skuteczności zielonej herbaty w tym wskazaniu.

Aloes (Aloe vera) był stosowany w medycynie tradycyjnej od stuleci. Aloes jest znany ze swoich właściwości przeciwnowotworowych, przeciwzapalnych, ochronnych, przeciwcukrzycowych, przeciwbakteryjnych, przeciwwirusowych, antyseptycznych i wspomagających gojenie się ran [18]. Przeprowadzono kilka badań, które potwierdziły jego skuteczność w zapobieganiu powstawania i prawidłowym gojeniu się ran. Brakuje jednak ciągle jednoznacznych danych literaturowych na temat gojenia się ran, a zwłaszcza danych dotyczących wpływu aloesu na proces bliznowaceniu skóry. Dowody kliniczne na użyteczność aloesu w leczeniu ran ostrych i przewlekłych są mieszane i brakuje jednoznacznych wniosków dotyczących jego skuteczności w poprawie szybkości gojenia się ran lub jakości wytworzonej blizny. W randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo z użyciem kremu z aloesem po hemoroidektomii (n = 49) stwierdzono, że po 2 tygodniach od zabiegu pacjenci zgłaszali mniejsze dolegliwości bólowe, a szybkość gojenia była lepsza. Natomiast po 4 tygodniach nie wykazano znaczącej różnicy między obiema grupami (stosującymi krem z aloesem lub placebo) [19]. Biorąc pod uwagę właściwości aloesu, można go stosować go do utrzymania odpowiedniego nawilżenia skóry oraz zapobiegania owrzodzeniom. Wydaje się, że zastosowanie aloesu, jako leczenia uzupełniającego wraz z innymi metodami, może poprawić gojenie się ran poprzez zwiększenie ilości kolagenu oraz zmianę jego składu, a tym samym przyspieszyć gojenie się ran [20, 21]. 

Witaminy od dziesięcioleci wykorzystuje się w stosowanych miejscowo kosmetykach i kremach nawilżających, jako składniki poprawiające stan skóry, których właściwości przeciwutleniające pozwalają na zapobieganie uszkodzeniom wywołanym przez promieniowanie UV w starzejącej się skórze. Najczęściej w leczeniu ran zwraca się uwagę na witaminę E. W badaniu i przeglądzie stosowania witaminy E do wspomagania bliznowacenia skóry stwierdzono, że chociaż jest to często zalecane przez klinicystów, brakuje w literaturze jednoznacznych dowodów na jej skuteczność. Dalsze prospektywne badania z monoterapią witaminą E i/lub terapią skojarzoną są uzasadnione, aby wyciągnąć więcej wniosków dotyczących wartości witaminy E w leczeniu gojenia się blizn [22]. Correia-Sa i wsp. przeprowadzili badanie, którego celem była ocena poziomu witaminy D i wykładników stanu zapalnego w osoczu pacjentów podczas gojenia się ran. Próbki krwi pobierano przed zabiegiem i 5 dni po operacji. Oceniono morfologię krwi obwodowej, biomarkery stanu zapalnego i poziom witamin (D, A i E). U 73% badanych pacjentów stwierdzono pojawienie się prawidłowej blizny, a u 27% – blizny przerosłe. Pacjenci w grupie blizn przerosłych wykazywali wyższą eozynofilię w morfologii i poziom ciałka CRP niż pacjenci z grupy kontrolnej. Przed zabiegiem stwierdzono, że poziom witaminy D w osoczu był niższy u ok. 50% pacjentów, u których później powstały blizny przerosłe. Badanie wykazało, że u pacjentów podczas powstawania blizn przerosłych występuje inna ogólnoustrojowa odpowiedź profilu zapalnego. U tych pacjentów poziom witaminy D jest znacznie zmniejszony. Biorąc pod uwagę silne działanie przeciwzapalne witaminy D, ustalenia te mogą być powiązane, co wymaga dalszych analiz [23]. 

Opatrunki silikonowe

Opatrunki silikonowe stanowią integralną część profilaktyki powstawania blizn pooperacyjnych. Codzienna aplikacja żelu silikonowego działa w mechanizmie ucisku i utrzymania odpowiedniego nawilżenia, jednocześnie hamując produkcję kolagenu przez fibroblasty. Przy użyciu tej metody redukcja wyglądu i rozmiaru blizny sięga 60–80%. Działania niepożądane ograniczają się głównie do świądu i lokalnej maceracji. Coraz częściej zaleca się pacjentom stosowanie opatrunków silikonowych jako profilaktykę powstawania blizn, np. po cięciu cesarskim. Plastry silikonowe są zazwyczaj stosowane powyżej 
12 h/dobę przez co najmniej 12 miesięcy, a silikonowe żele – 2 razy dziennie przez 3–6 miesięcy. Coraz więcej dowodów sugeruje rozpoczęcie terapii w ciągu 2–3 tygodni po całkowitej epitelizacji oraz rozpoczęciu procesu gojenia. Jednak w przypadku dojrzałych keloidów lub blizn hipertroficznych należy się spodziewać braku lub niewielkich pozytywnych efektów [24]. 

Toksyna botulinowa typu A również znajduje zastosowanie w przypadku blizn. Stosowana jest w dwojaki sposób – w profilaktyce (ma za zadanie zminimalizować napięcie mięśni, których skurcz utrudnia procesy gojenia) oraz w przypadku terapii uformowanych blizn hipertroficznych i keloidów. Metoda ta oraz dawka i odstępy czasowe między sesjami terapeutycznymi są wciąż badane. Niedawne badanie sugeruje użycie 5 jednostek na cm2 w odstępach 8 tygodni w 3 sesjach [25].

Imikwimod jest modyfikatorem odpowiedzi immunologicznej (w postaci 5% kremu) stosowanym w leczeniu różnych stanów dermatologicznych związanych głównie z infekcją wirusową, m.in. brodawek wirusowych, np. kłykcin kończystych zewnętrznych narządów płciowych i okolic odbytu u dorosłych, ale także w przypadku powierzchownych ognisk raka podstawnokomórkowego (ang. superficial basal cell carcinoma – sBCC) u dorosłych oraz rogowacenia słonecznego (ang. actinic keratoses – AKs) [26]. Wykazano, że imikwimod stymuluje interferon do zwiększenia rozpadu kolagenu oraz zmienia ekspresję genów związanych z apoptozą, co może być wykorzystane w leczeniu blizn hipertroficznych. Niewielkie, nielosowe badania wskazują, że stosowanie imikwimodu zmniejsza szybkość nawrotu keloidów po wycięciu chirurgicznym, szczególnie zlokalizowanych na płatku ucha lub w jego pobliżu [27]. Również w badaniu Chuangsuwanicha wykazano, że imikwimod (5% krem) może skutecznie zapobiegać nawrotom wyciętych bliznowców, szczególnie w obszarach o mniejszym napięciu, np. okolic małżowin usznych [28]. Berman i wsp. przeprowadzili badanie kontrolowane placebo oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania imikwimodu celem terapii keloidów. Badacze wykazali, że imikwimod był dobrze tolerowany, ale nie wykazano istotnych statystycznie różnic w sześciomiesięcznych wskaźnikach nawrotu keloidów między dwiema leczonymi grupami [29]. W najnowszej analizie wykazano, że aplikacja imiquimodu powoduje bardzo zmienną częstość nawrotów, dlatego jego działanie jest bardzo niskie i raczej nie jest zalecane jako opcja leczenia [30]. 

Mitomycyna C jest antybiotykiem przeciwnowotworowym, który hamuje syntezę DNA i proliferację komórek i jest stosowany w celu zapobiegania nawrotom po wycięciu blizny keloidowej. Mitomycyna C hamuje proliferację fibroblastów w modelu hodowli komórkowej oraz zmniejsza bliznowacenie [31]. Przeprowadzono szereg wstępnych prób miejscowych, stosując mitomycynę C przez 2–4 minuty bezpośrednio po wycięciu keloidu. Dostępne dowody na stosowanie mitomycyny C są jednak bardzo ograniczone. Sanders i wsp. przeprowadzili badanie w którym wykazano, że miejscowo stosowana mitomycyna C nie miała jednak znaczenia w zapobieganiu nawrotom keloidów po wycięciu chirurgicznym [32]. Natomiast Bailey i wsp. wykazali, że 4 z 10 pacjentów było zachwyconych wynikiem leczenia, a tylko jeden był rozczarowany. Średnio u 80% pacjentów uzyskano zadowolenie z terapii. To nowe leczenie bliznowców okazało się skuteczne u większości badanych pacjentów, jednak badacze podkreślili, że konieczne są dalsze badania w celu potwierdzenia tej korzyści [33]. Block i wsp. zwrócili również uwagę na fakt, iż stosowanie mitomycyny lub imikwimodu nie może być jednoznacznie rekomendowane w leczeniu blizn i wymaga  dalszych analiz [34].

Podsumowanie

Jak widać, leczenie blizn jest trudnym problemem klinicznym. Terapie miejscowe mają najczęściej działanie wspomagające i profilaktyczne. Blizny prezentują bardzo zróżnicowany obraz kliniczny i dlatego każdy przypadek musi być analizowany indywidualnie przez doświadczonego lekarza, który potrafi wykorzystać najbardziej optymalne metody terapeutyczne. Należy wyraźnie podkreślić, że blizn nie można usunąć całkowicie, o czym trzeba poinformować leczonego pacjenta. Niekiedy już znacząca poprawa stanu skóry, jej nawilżenia i elastyczności wpływa zadowalająco na obraz kliniczny leczonej blizny i przedkłada się na aspekt psychospołeczny u leczonych osób. 

Piśmiennictwo

1. Sidgwick G.P., McGeorge D., Bayat A. A comprehensive evidence-based review on the role of topicals and dressings in the management of skin scarring. Arch Dermatol Res. 2015; 307(6): 461–477.
2. Bagłaj M., Bagłaj M. Blizny jako problem kliniczny w praktyce dermatologa estetycznego. Dermatologia Estetyczna 2014; 16(2).
3. Treacy P. Dermal filler treatment for atrophic acne scarring. Prime 2013; 3: 41-48.
4. Linares H.A., Larson D.L., Willis-Galstaun B.A. Historical notes on the use of pressure in the treatment of hypertrophic scars or keloids. Burns 1993; 19(1).
5. Anzarut A., Olson J., Singh P et al. The effectiveness of pressure garment therapy for the prevention of abnormal scarring after burn injury: a meta-analysis. J Plast Reconstr Aesthet Surg 2009; 62(1): 77–84.
6. Cho J.W., Cho S.Y., Lee S.R., Lee K.S. Onion extract and quercetin induce matrix metalloproteinase-1 in vitro and in vivo. Int J Mol Med. 2010; 25(3): 347–352.
7. Gauglitz G.G. Management of keloids and hypertrophic scars: current and emerging options. Clin Cosmet Investig. Dermatol 2013; 6: 103–114.
8. Chanprapaph K., Tanrattanakorn S., Wattanakrai P. et al. Effectiveness of onion extract gel on surgical scars in Asians. Dermatol Res Pract 2012: 212945.
9. Beuth J., Hunzelmann N., Van Leendert R., Basten R., Noehle M., Schneider B. Safety and efficacy of local administration of contractubex to hypertrophic scars in comparison to corticosteroid treatment. Results of a multicenter, comparative epidemiological cohort study in Germany. In Vivo. 2006; 20(2): 277–283.
10. Willital G.H., Simon J. Efficacy of early initiation of a gel containing extractum cepae, heparin, and allantoin for scar treatment: an observational, noninterventional study of daily practice. J Drugs Dermatol. 2013; 12(1): 38–42.
11. Ho W.S., Ying S.Y., Chan P.C., Chan H.H., Use of onion extract, heparin, allantoin gel in prevention of scarring in chinese patients having laser removal of tattoos: a prospective randomized controlled trial. Dermatol Surg. 2006; 32(7): 891–896.
12. Perez O.A., Viera M.H., Patel J.K., Konda S., Amini S., Huo R., Zell D., Tadicherla S., Berman B. A comparative study evaluating the tolerability and efficacy of two topical therapies for the treatment of keloids and hypertrophic scars. J Drugs Dermatol. 2010; 9(5): 514–518.
13. Hosnuter M., Payasli C., Isikdemir A., Tekerekoglu B. The effects of onion extract on hypertrophic and keloid scars. J Wound Care 2007; 16: 251–254.
14. Gold M.H., Berman B., Clementoni M.T., Gauglitz G.G., Nahai F., Murcia C. Updated international clinical recommendations on scar management: part 1–Evaluating the evidence. Dermatol Surg 2014; 40: 817–824.
15. Elmets C.A., Singh D., Tubesing K., Matsui M., Katiyar S., Mukhtar H. Cutaneous photoprotection from ultraviolet injury by green tea polyphenols. J Am Acad Dermatol. 2001; 44(3): 425–432.
16. Zhang Q., Kelly A.P., Wang L., French S.W., Tang X., Duong H.S., Messadi D.V., Le A.D. Green tea extract and (−)-epigallocatechin-3-gallate inhibit mast cell-stimulated type I collagen expression in keloid fibroblasts via blocking PI-3K/AkT signaling pathways. J Invest Dermatol. 2006; 126(12): 2607–2613.
17. Ark G., Yoon B.S., Moon J,H,, Kim B,, Jun E,K,, Oh S,, Kim H,, Song H,J,, Noh J,Y,, Oh C,, You S. Green tea polyphenol epigallocatechin-3-gallate suppresses collagen production and proliferation in keloid fibroblasts via inhibition of the STAT3-signaling pathway. J Invest Dermatol. 2008; 128(10): 2429–2441.
18. Sahu P.K., Giri D.D., Singh R., Pandey P., Gupta S., Shrivastava A.K. et al. Therapeutic and medicinal uses of Aloe vera: a review. Pharmacol Pharm. 2013; 4: 599–610.
19. Eshghi F., Hosseinimehr S.J., Rahmani N., Khademloo M., Norozi M.S., Hojati O. Effects of Aloe vera cream on posthemorrhoidectomy pain and wound healing: results of a randomized, blind, placebo-control study. J Altern Complement Med. 2010; 16(6): 647–650.
20. Hekmatpou D., Mehrabi F., Aminiyan A. The Effect of Aloe Vera Clinical Trials on Prevention and Healing of Skin Wound: A Systematic Review. Iranian Journal of Medical Sciences 2019; 44(1): 1–9.
21. Boudreau M.D., Beland F.A. An evaluation of the biological and toxicological properties of Aloe barbadensis (miller), Aloe vera. J Environ Sci Health C Environ Carcinog Ecotoxicol Rev. 2006; 24: 103–154. Aloe vera gel can not only increase the amount of collagen in wounds but also change the composition of collagen, increase collagen cross-linking and thereby promote wound healing.
22. Tanaydin V., Conings J., Malyar M. et al. The Role of Topical Vitamin E in Scar Management: A Systematic Review. Aesthet Surg J. 2016 Sep; 36(8): 959–965.
23. Correia-Sá I., Serrão P., Marques M., Vieira-Coelho M.A. Hypertrophic Scars: Are Vitamins and Inflammatory Biomarkers Related with the Pathophysiology of Wound Healing? Obes Surg. 2017 Dec; 27(12): 3170–3178.
24. Mustoe T.A. Evolution of silicone therapy and mechanism of action in scar management. Aesthetic Plast Surg 2008; 32(1): 82–92.
25. Shaarawy E., Hegazy R.A., Abdel Hay R.M. Intralesional botulinum toxin type A equally effective and better tolerated than intralesional steroid in the treatment of keloids: a randomized controlled trial. J Cosmet Dermatol 2015; 14(2): 161–166.
26. Berman B. Imiquimod: a new immune response modifier for the treatment of external genital warts and other diseases in dermatology. Int J Dermatol. 2002; 41(1): 7–11.
27. Stashower M.E. Successful treatment of earlobe keloids with imiquimod after tangential shave excision. Dermatol Surg 2006; 32: 380–386.
28. Chuangsuwanich A., Gunjittisomram S. The efficacy of 5% imiquimod cream in the prevention of recurrence of excised keloids. J Med Assoc Thai. 2007 Jul; 90(7): 1363–1367.
29. Berman B., Harrison-Balestra C., Perez O.A., Viera M., Villa A., Zell D., Ramirez C. Treatment of keloid scars post-shave excision with imiquimod 5% cream: A prospective, double-blind, placebo-controlled pilot study. J Drugs Dermatol. 2009 May; 8(5): 455–458.
30. Klotz T., Munn Z., Aromataris E.C., Greenwood J.E. Miquimod to prevent keloid recurrence postexcision: A systematic review and meta-analysis. Wound Repair Regen. 2020 Jan; 28(1): 145–156.
31. Simman R., Alani H., Williams F. Effect of mitomycin C on keloid fibroblasts: an in vitro study. Ann Plast Surg. 2003; 50(1): 71–76.
32. Sanders K.W., Gage-White L., Stucker F.J. Topical mitomycin C in the prevention of keloid scar recurrence. Arch Facial Plast Surg. 2005 May-Jun; 7(3): 172–175.
33. Bailey J.N., Waite A.E., Clayton W.J., Rustin M.H. Application of topical mitomycin C to the base of shave-removed keloid scars to prevent their recurrence. Br J Dermatol. 2007 Apr; 156(4): 682–686.
34. Block L., Gosain A., King T.W. Emerging Therapies for Scar Prevention. Advances in wound care 2015; 4: 10.