Dołącz do czytelników
Brak wyników

Wiadomości dermatologiczne

24 września 2021

NR 11 (Wrzesień 2021)

Związek łuszczycy z chorobami wątroby

0 19

Łuszczyca pospolita charakteryzuje się głównie zajęciem skóry i stawów, jak również współwystępowaniem wielu objawów ogólnoustrojowych, takich jak otyłość, nadciśnienie tętnicze, dyslipidemia oraz cukrzyca typu 2. Obecnie uważa się, że istnieje silna korelacja pomiędzy łuszczycą a zaburzeniami czynności wątroby. Najczęściej z łuszczycą współwystępuje niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby. Podłożem obu schorzeń jest przewlekły, ogólnoustrojowy stan zapalny, stres oksydacyjny, zaburzenia metabolizmu lipidów oraz nieprawidłowe wspólne szlaki immunologiczne. U pacjentów z łuszczycą obserwuje się większe ryzyko rozwoju autoimmunologicznych chorób wątroby, a także raka wątroby w porównaniu z populacją ogólną. W niniejszym artykule przestawiono najnowsze dane dotyczące chorób wątroby i ich patogenezy u pacjentów z łuszczycą.

Wprowadzenie

Łuszczyca jest przewlekłą zapalną chorobą skóry, obejmującą 2–3% populacji na całym świecie [1, 2]. W wielu badaniach populacyjnych potwierdzono bardzo silną zależność pomiędzy łuszczycą a zespołem metabolicznym, obejmującym m.in. otyłość, dyslipidemię, nadciśnienie tętnicze i cukrzycę typu 2 [3–5]. Według doniesień z ostatnich lat wykazano, że pacjenci z łuszczycą ze względu na przebieg choroby, przyjmowane leki oraz różnorodne współistniejące nieprawidłowości immunometaboliczne, charakteryzują się zwiększonym ryzykiem rozwoju zaburzeń czynności wątroby. Na podstawie aktualnego piśmiennictwa przedstawiamy kliniczne i molekularne zagadnienia dotyczące wpływu łuszczycy na upośledzenie czynności wątroby.

POLECAMY

Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby

Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (non-alcoholic fatty liver disease – NAFLD) jest najczęstszą przewlekłą chorobą wątroby w krajach Europy Zachodniej i USA. Szacuje się, że częstość występowania NAFLD w populacji ogólnej wynosi ok. 30–40% u mężczyzn i 15–20% u kobiet [6, 7]. Wśród pacjentów z łuszczycą odsetek NAFLD jest jeszcze wyższy, waha się od 17 do 65% [1]. Niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (NASH) jest rozpoznawane u 20% pacjentów z NAFLD i jest częstsze u chorych ze współistniejącą łuszczycą [8]. 

Zależność pomiędzy łuszczycą a NAFLD
Według doniesień z ostatnich lat łuszczyca może wpływać na rozwój schorzeń wątroby niezależnie od współistniejących komponentów zespołu metabolicznego. Związek ten jest również niezależny od przyjmowania leków przeciwłuszczycowych o właściwościach hepatotoksycznych [9]. Pacjenci z łuszczycą częściej rozwijają zaawansowane postacie NAFLD w porównaniu ze zdrową populacją [10, 11]. Częstość występowania NAFLD jest niemal dwukrotnie wyższa u chorych na łuszczycę w porównaniu ze zdrową populacją (47% vs 28%) [12]. 
W innym badaniu, przeprowadzonym w grupie 250 dorosłych osób z łuszczycą, częstość występowania NAFLD wyniosła 45,2% [13]. Van der Voort i wsp. w analizach prowadzonych u osób z łuszczycą w podeszłym wieku wykazali, że prawdopodobieństwo wystąpienia NAFLD w tej grupie jest o 70% wyższe niż u osób niechorujących na łuszczycę, a także jest niezależne od współistniejących wykładników zespołu metabolicznego i innych (obserwowanych u tych pacjentów) głównych czynników ryzyka rozwoju NAFLD [14]. 
Ciężki przebieg łuszczycy istotnie zwiększa ryzyko wystąpienia NAFLD. U pacjentów z łuszczycą i współistniejącą NAFLD stwierdzono wyższy wskaźnik nasilenia łuszczycy PASI (Psoriasis Area and Severity Index) oraz wyższe stężenie białka C-reaktywnego (C-reactive protein – CRP) i interleukiny 6 (IL-6) w surowicy w porównaniu z pacjentami bez współistniejącej choroby wątroby [12, 15, 16]. Wykazano, że pacjenci z łuszczycą i współistniejącą NAFLD są w konsekwencji bardziej podatni na rozwój zwłóknienia wątroby w porównaniu ze zdrową populacją [17, 18]. 

Ogólnoustrojowy proces zapalny 

Łuszczyca i NAFLD dzielą wiele wspólnych szlaków zapalnych mediowanych przez cytokiny prozapalne. Mechanizmy leżące u podstaw zależności między tymi schorzeniami są wieloczynnikowe. Obejmują zarówno czynniki genetyczne, jak i środowiskowe, które często pokrywają się z już istniejącymi zaburzeniami metabolicznymi. 
Prawdopodobnie najważniejszym czynnikiem etiologicznym jest ogólnoustrojowy przewlekły stan zapalny. W skórze zmienionej łuszczycowo następuje nadmierna produkcja cytokin prozapalnych, co implikuje pogorszenie stanu skóry, wpływa na rozwój insulinooporności, a także stłuszczenie wątroby. Interleukina 6 (IL-6) odgrywa kluczową rolę w progresji NAFLD oraz wpływa na przyspieszenie marskości wątroby w przebiegu niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby [19]. Interleukina 17 (IL-17) oraz czynnik martwicy nowotworów TNF-α to cytokiny odpowiedzialne za przebudowę naczyń w skórze objętej procesem łuszczycowym, mogą także wpływać na stłuszczenie i zwłóknienie wątroby [1]. 
Opisane powyżej korelacje mogą częściowo wyjaśniać tzw. hipotezę wielu przyczyn (multiple hit model), która opisuje patofizjologię NAFLD jako wieloetapowe uszkodzenie wątroby [20]. 

Zaburzenia metabolizmu lipidów

Skóra charakteryzuje się aktywnym metabolizmem lipidów i jest źródłem licznych mediatorów lipidowych [21]. Ma to wpływ na przebieg łuszczycy, a także prowadzi do rozwoju chorób ogólnoustrojowych, w tym zaburzenia regulacji procesów metabolicznych w wątrobie. U pacjentów z łuszczycą i łuszczycowym zapaleniem stawów stwierdzono liczne zaburzenia profilu lipidowego w surowicy. 

Sfingolipidy
Sfingolipidy są grupą lipidów, które odgrywają istotną rolę w homeostazie komórkowej i mogą pełnić funkcję jako cząsteczki strukturalne i sygnałowe, a także być transportowane do lipoprotein osocza [22]. Do najważniejszych sfingolipidów obecnych w naskórku należą ceramidy (CER), które stanowią ok. 50% wszystkich lipidów w obrębie korneocytów. Ceramidy odpowiadają za tworzenie naskórkowej bariery ochronnej skóry i stanowią ochronę przed przeznaskórkową utratą wody (transepidermal water loss – TEWL). Ceramidy biorą także udział w regulacji różnych procesów komórkowych, takich jak proliferacja, różnicowanie i apoptoza keratynocytów, a także uczestniczą w reakcjach zapalnych i stresowych [23]. 
W przebiegu wielu schorzeń dermatologicznych, m.in. łuszczycy, stężenie CER w skórze oraz ich stężenie w surowicy różni się w stosunku do osób zdrowych [22]. Ostatnie doniesienia sugerują, że CER spośród wszystkich sfingolipidów odgrywają główną rolę w promowaniu lipotoksyczności w przebiegu NAFLD. Niektóre CER mają szczególnie istotne znaczenie w patogenezie zaburzeń czynności wątroby. Wykazano zależność pomiędzy stężeniem CER a stłuszczeniem wątroby, a także bezpośrednią korelację pomiędzy stężeniem wszystkich CER w surowicy a stężeniem aminotransferazy alaninowej (alanine aminotransferase – ALT) [24, 25].

Wolne kwasy tłuszczowe (FFA)
Wolne kwasy tłuszczowe (free fatty acids – FFA) nie tylko są źródłem energii i składnikiem błon komórkowych, lecz także regulują odpowiedź immunologiczną i pełnią inne istotne funkcje komórkowe. W zależności od długości mogą mieć działanie pro- lub przeciwzapalne [26]. U pacjentów ze współistniejącymi chorobami metabolicznymi obserwowano istotnie wyższe całkowite stężenie kwasów tłuszczowych, a także stężenie nasyconych kwasów tłuszczowych (saturated fatty acids – SFA), jednonienasyconych kwasów tłuszczowych (monounsaturated fatty acids – MUFA), a także stosunek kwasów SFA do nienasyconych kwasów tłuszczowych (unsaturated fatty acids – UFA). Wykazano, że stosunek SFA do UFA wzrasta wraz z czasem trwania choroby, co może być kolejnym dowodem na to, że rozwój chorób współistniejących z łuszczycą zależy od czasu trwania łuszczycy. 
Uważa się, że FFA, zwłaszcza SFA, mają niekorzystny wpływ na skórę [27]. SFA dostarczane do organizmu w diecie odpowiadają za zaostrzenie zmian skórnych i większe nasilenie choroby. Uważa się, że SFA stanowią jeden z czynników ryzyka rozwoju NAFLD i jej powikłań. Z kolei UFA korzystnie oddziałują na skórę oraz chronią przed rozwojem zaburzeń autoimmunologicznych i metabolicznych. Suplementacja UFA przyczynia się do poprawy zmian skórnych [21, 28]. Udowodniono, że n-6 wielonienasycone kwasy tłuszczowe (n-6 PUFA) pochodzące z ryb morskich, n-3 PUFA i MUFA dzięki działaniu przeciwzapalnemu stanowią czynnik ochronny przed rozwojem zespołu metabolicznego. Suplementacja n-3 PUFA redukuje również stężenie cytokin prozapalnych, poprawia glikemię oraz działa hipolipemicznie, przeciwzakrzepowo, antyarytmicznie i ma właściwości wazodylatacyjne [29, 30]. Dieta śródziemnomorska, która charakteryzuje się wysoką zawartością MUFA, hamuje stłuszczenie wątroby i zwiększa insulinowrażliwość u osób z NAFLD [29].

Wpływ leczenia przeciwłuszczycowego na czynność wątroby

Obecność chorób wątroby u pacjentów z łuszczycą ogranicza możliwości terapeutyczne i narzuca konieczność ścisłego monitorowania funkcji wątroby. Podwyższona aktywność enzymów wątrobowych u pacjentów z łuszczycą wiąże się w 57% przypadków z przyjmowaniem leków wykazujących toksyczny wpływ na wątrobę, a w 22% przypadków ze współistniejącą NAFLD [31]. Ryzyko upośledzenia czynności wątroby jest niskie u pacjentów bez współistniejących chorób tego narządu (takich jak wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C), którzy nie nadużywają alkoholu oraz nie przyjmują innych leków hepatotoksycznych [33]. 
Metotreksat (MTX) rzadko wywołuje klinicznie istotną hepatotoksyczność, a u większości pacjentów aktywność enzymów wątrobowych jest tylko nieznacznie podwyższona [33]. Jednak u pacjentów z otyłością, cukrzycą typu 2 i NAFLD stosowanie MTX wymaga szczególnej ostrożności ze względu na wysokie ryzyko wystąpienia polekowego zwłóknienia wątroby. U pacjentów z łuszczycą i współistniejącymi zaburzeniami metabolicznymi ryzyko to jest znacznie wyższe niż u pacjentów z łuszczycą bez współistniejących schorzeń metabolicznych [32]. 
Kolejnym lekiem, który może działać hepatotoksycznie, jest acytretyna, zwłaszcza u pacjentów nadużywających alkoholu lub przyjmujących inne leki hepatotoksyczne [32]. Acytretyna jest lekiem o działaniu hiperlipemicznym, wywołującym zaburzenia w zakresie parametrów biochemicznych wątroby u 25% pacjentów [18]. 
Hepatotoksyczność wywołana cyklosporyną A występuje bardzo rzadko [33], może również predysponować do aterogennej dyslipidemii i hiperurykemii [34]. Zarówno leczenie acytretyną, jak i cyklosporyną A wiąże się ze wzrostem stężenia cholesterolu i trójglicerydów w surowicy [35]. 
Uważa się, że estry kwasów fumarowych (fumaric acid esters – FAE) i apremilast nie mają działania hepatotoksycznego. Leczenie FAE wiąże się jednak z powszechnym występowaniem zdarzeń niepożądanych, które są zgłaszane nawet przez dwie trzecie pacjentów. Rzadko obserwuje się podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny [36]. Leki biologiczne na ogół nie mają negatywnego wpływu na parametry metaboliczne ani stężenie enzymów wątrobowych w surowicy [35]. 
Inhibitory TNF-α nie powodują klinicznie istotnego pogorszenia profilu lipidowego i zmniejszają ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2. Campanati i wsp. w badaniu obejmującym 89 osób stwierdzili istotne zmniejszenie stosunku stężenia aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) do aminotransferazy alaninowej (AlAT) oraz zmniejszenie stężenia CRP w surowicy i insuliny na czczo po 24 tygodniach leczenia etanerceptem [37]. W innym badaniu wykazano, że etanercept powoduje znaczące zmniejszenie stężenia glukozy na czczo po sześciu miesiącach terapii. Profil lipidowy w surowicy pacjentów w przebiegu prowadzonego leczenia się nie zmienił [38]. Jednak w niektórych badaniach klinicznych u pacjentów z łuszczycą przyjmujących ten lek obserwowano działanie toksyczne na wątrobę. Podwyższone stężenie AspAT i AlAT stwierdzano nawet u 8% pacjentów [39]. 
Dane pochodzące z trzech kontrolowanych badań z randomizacją obejmujących 52 tygodnie leczenia przeciwciałem monoklonalnym blokującym interleukinę 17 wskazują na stabilne stężenia enzymów wątrobowych. Według aktualnych doniesień sekukinumab nie oddziałuje na parametry lipidowe, takie jak trójglicerydy, cholesterol, HDL i LDL [40]. Wpływ ustekinumabu na parametry metaboliczne jest nieznany. Nie stwierdzono natomiast zmian w stężeniach cholesterolu, LDL i HDL [41]. 
Pacjenci z łuszczycą, u których występuje upośledzenie czynności wątroby, powinni być leczeni zgodnie z ogólnymi zaleceniami dotyczącymi terapii NAFLD (zmniejszenie masy ciała, aktywność fizyczna i rezygnacja ze spożywania alkoholu), aby uniknąć dalszego uszkodzenia wątroby.

Schorzenia wątroby a łuszczyca

Zależność między łuszczycą a zakażeniem wirusem HBV ma charakter pośredni i obejmuje ryzyko reaktywacji wirusa podczas terapii lekami immunosupresyjnymi. Istnieją doniesienia, że zakażenie to może indukować lub zaostrzać przebieg łuszczycy, a wirus HBV może być wykrywany w zmianach skórnych [42]. Pacjenci z łuszczycą powinni być badani przesiewowo w kierunku zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B przed rozpoczęciem leczenia immunosupresyjnego konwencjonalnymi lekami modyfikującymi przebieg choroby lub lekami biologicznymi. Najwyższe ryzyko reaktywacji dotyczy nieaktywnych nosicieli, a najniższe jest związane z wyleczonymi zakażeniami HBV [43]. Leczenie pacjentów z łuszczycą i współistniejącym zakażeniem HBV wymaga ścisłej współpracy dermatologa i hepatologa. 
Z kolei zakażenie HCV jest potencjalnym czynnikiem inicjującym rozwój łuszczycy u pacjentów z predyspozycją genetyczną [44, 45]. Ponadto infekcja HCV może prowokować łuszczycę o późnym początku, a ryzyko w tym przypadku jest dwukrotnie wyższe niż u osób bez zakażenia HCV [46]. Niewiele jednak wiadomo na temat wpływu zakażenia wirusem u pacjentów z już rozpoznaną łuszczycą. Reaktywacja HCV po podaniu immunosupresyjnych leków przeciwłuszczycowych jest zjawiskiem niezwykle rzadkim, trzeba mieć jednak na uwadze, że środki te mają właściwości hepatotoksyczne. 

Autoimmunologiczne choroby wątroby

Częstość występowania łuszczycy u pacjentów z pierwotną marskością żółciową (primary biliary cirrhosis – PBC) wynosi 13% [47], a ryzyko rozwoju PBC u tych pacjentów jest znacznie wyższe niż u osób zdrowych [48]. Autoimmunologiczne zapalenie wątroby związane z leczeniem anty-TNF występuje rzadko, jednak przed rozpoczęciem leczenia biologicznego zaleca się wykonanie wyjściowego panelu badań immunologicznych z oceną aktywności enzymów wątrobowych u wszystkich pacjentów z rozpoznaną chorobą autoimmunologiczną. 
Rodrigues i wsp. w badaniach w grupie 600 pacjentów stwierdzili osiem przypadków autoimmunologicznego zapalenia wątroby związanego z przyjmowaniem leków anty-TNF. Pacjenci objęci badaniem byli leczeni infliksymabem, adalimumabem i etanerceptem z powodu choroby zapalnej jelit, autoimmunologicznej choroby reumatologicznej i choroby dermatologicznej [49]. 

Rak wątrobowokomórkowy

Zależność między rakiem wątrobowokomórkowym (hepatocellular carcinoma – HCC) a łuszczycą nie została dotąd jednoznacznie potwierdzona, istnieją jednak dowody, że te same cytokiny prozapalne (m.in. IL-6 i TNF-α) mogą odgrywać kluczową rolę w rozwoju zarówno łuszczycy, jak i raka wątroby [1]. Sygnały IL-6 są przekazywane przez dwa odrębne szlaki: klasyczny szlak sygnałowy IL-6 i szlak transsygnałowy IL-6. Transsygnalizacja IL-6 jest istotna w procesie kancerogenezy HCC. Ponadto szlak ten bezpośrednio wywołuje proliferację komórek śródbłonka, co przyczynia się do angiogenezy w nowotworach [50]. Podwyższone stężenie TNF-α prowadzi do stłuszczenia wątroby i stanu zapalnego w obrębie tego narządu, co z kolei sprzyja rozwojowi HCC [51]. 
Rak wątrobowokomórkowy może mieć również pośredni związek z łuszczycą. Jak już wcześniej wspomniano, istnieje zależność między łuszczycą a licznymi zaburzeniami czynności wątroby, które mogą prowadzić do rozwoju HCC, szczególnie w przebiegu NAFLD powikłanej marskością lub zapalenia wątroby typu B i C. Uważa się ponadto, że otyłość i nadwaga, które współistnieją z łuszczycą, dodatkowo zwiększają ryzyko wystąpienia HCC. Powyższe komponenty zespołu metabolicznego zwiększają częstość występowania HCC w populacji ogólnej [51].

Podsumowanie

Istnieje silna zależność między łuszczycą a upośledzeniem czynności wątroby. U pacjentów...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • Roczną prenumeratę kwartalnika "Wiadomości dermatologiczne"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy