Dołącz do czytelników
Brak wyników

Wiadomości dermatologiczne

4 grudnia 2018

NR 1 (Grudzień 2018)

Wrodzony obrzęk naczynioruchowy – rozpoznanie, o którym warto pamiętać

0 149

Obrzęk naczynioruchowy jest częstym objawem. Szacuje się, że wystąpi u 20–25% populacji. W około połowie przypadków przyczyna obrzęku pozostaje nierozpoznana. U większości pacjentów w jego patomechanizmie kluczową rolę odgrywa histamina, ale u niektórych może to być bradykinina, mająca szczególne znaczenie w powstawaniu wrodzonych HAE. Jest to choroba rzadka, występująca z częstością 1:50000 osób, ale niebezpieczna z powodu możliwości wystąpienia obrzęku krtani i zamknięcia dróg oddechowych. Słaba reakcja na leczenie lekami antyhistaminowymii glikokortykosteroidami powinna skłonić lekarza do wykonania diagnostyki w kierunku HAE. Badaniem przesiewowym jest oznaczenie C4 składowej dopełniacza. Obniżony poziom poniżej 50% normy C4 składowej dopełniacza powoduje, że rozpoznanie HAE jest bardzo prawdopodobne. Objawami sugerującymi HAE są: nawrotowy charakter obrzęków, objawy od dzieciństwa, dodatni wywiad rodzinny oraz rumień brzeżny poprzedzający wystąpienie obrzęku. Obrzęki w przebiegu HAE mogą lokalizować się obwodowo lub centralnie w obrębie krtani i przewodu pokarmowego. Obrzęki zlokalizowane w przewodzie pokarmowym w przebiegu HAE dotyczą 70–80% pacjentów i są przyczyną dolegliwości bólowych brzucha. Czynnikami wyzwalającymi napady są: uraz fizyczny, infekcje, stres, estrogeny i inhibitory konwertazy angiotensyny (angiotensin-converting-enzymeinhibitors –ACEI). Skutecznym leczeniem HAE jest stosowanie C1 inhibitorów składowej dopełniacza i antagonistów receptora bradykininy.


Obrzęk naczynioruchowy jest częstym objawem obserwowanym w gabinetach dermatologicznych i alergologicznych. Szacuje się, że wystąpi u 20–25% ogólnej populacji [1]. Jego przyczyny udaje się ustalić tylko w nieco ponad połowie przypadków [2]. Definiowany jest jako obrzęk tkanki podskórnej lub podśluzówkowej związany ze wzrostem przepuszczalności naczyń na skutek działania mediatorów naczynioaktywnych [3, 4]. Najczęściej mediatorem tym jest histamina, ale wczęści przypadków mogą to być inne mediatory, takie jak: bradykinina, prostaglandyna, leukotriany, czynnik aktywujący płytki (platelet-activating factor – PAF) i inne [3]. Właśnie bradykinina jest mediatorem naczynioaktywnym odgrywającym główną rolę w powstawaniu wrodzonego HAE [3, 5]. Jest to schorzenie rzadkie, bo występujące z częstością 1:50 000 w ogólnej populacji [6], ale ważne ze względu na możliwość zagrożenia życia w przypadku lokalizacji w obrębie górnych dróg oddechowych oraz braku reakcji na leczenie lekami antyhistaminowymi, glikokortykosteroidami, a nawet adrenaliną. W Polsce szacuje się, że choruje ok. 600–800 osób, jednak dotychczas zidentyfikowano nieco ponad 300 pacjentów, z czego wynika, że wielu pacjentów pozostaje nierozpoznanych i jest leczonych jak typowy obrzęk zależny od histaminy. 

Patofizjologia

Wrodzony obrzęk naczynioruchowy jest schorzeniem uwarunkowanym genetycznie, w większości przypadków spowodowanym mutacją w obrębie genu Serping 1 kodującego białko serpinę – C1-INH (inhibitor C1 składowej dopełniacza), należącego do kinaz białkowych. Zidentyfikowane mutacje powodują w przeważającej części przypadków niedobór tego białka, a w części przypadków niesprawność funkcjonalną. Wykryto także mutacje czynnika XII układu krzepnięcia, angiopoetyny 1 i plazminogenu [4, 7, 8]. Opisane zaburzenia są podstawą klasyfikacji wrodzonych HAE, które przedstawiono w tabeli 1.

Tab. 1. Klasyfikacja wrodzonych HAE i diagnostyka laboratoryjna

Typ obrzęku 
naczynioruchowego  
Zaburzenie genetyczne  C4 C1-INH masa C1-INH 
aktywność
HAE typ 1  mutacja genu Serping 1  \( \downarrow\) \( \downarrow\) \( \downarrow\)
HAE typ 2 mutacja genu  Serping 1 \( \downarrow\) N/\(\uparrow\) \( \downarrow\)
HAE–FXII mutacja genu czynnika XII  N N N
HAE–ANG mutacja genu angiopoetyny N N N
HAE–PLG mutacja genu plazminogenu  N N N
HAE–UNK brak uchwytnych/odkrytych zaburzeń genetycznych  N N N

C1-INH jest białkiem, które nie tyko, jak początkowo odkryto, hamuje kaskadę białek układu dopełniacza, ale także jest zaangażowane w hamowanie kaskady krzepnięcia, fibrynolizy oraz przemian kininogenu, odgrywając ważną rolę w utrzymaniu hemostazy przez kontrolę i hamowanie nadmiernej aktywacji tych układów. Właśnie nadmierna aktywacja przemian kininogenu i powstawanie dużych ilości bradykininy jest przyczyną powstawania HAE związanych z pobudzeniem receptorów bradykininowych BR2 w śródbłonku naczyń. Prowadzi to do wzrostu ich przepuszczalności i powstania obrzęków [4].

Opisany mechanizm powstawania wrodzonych HAE wyjaśnia obserwowany brak reakcji na leczenie lekami antyhistaminowymi, gdyż histamina nie odgrywa żadnej roli w patogenezie wrodzonych HAE. Obrzęki te są spowodowane okresowym wzrostem uwalniania bradykininy i stąd nazywane są obrzękami bradykininozależnymi.

Czynniki wyzwalające napady

Choroba przebiega w postaci nawracających napadów HAE w różnej lokalizacji i z różną częstością. Jest to związane z obniżoną aktywnością C1-INH i zadziałaniem dodatkowych bodźców wyzwalających napady. Wśród zidentyfikowanych bodźców należy wymienić: wysiłek fizyczny, infekcje, stres, zabiegi medyczne, estrogeny i leki blokujące ACEI. Z tego powodu nie wolno stosować u pacjentów z wrodzonym HAE leków z grupy ACEI w leczeniu nadciśnienia tętniczego oraz leków zawierających estrogeny, gdyż spowoduje to zwiększenie częstości napadów [4]. U części pacjentów napady obrzęków mogą rozwijać się samoistnie, a czasem czynnik wywołujący pozostaje niezidentyfikowany. Wymienione bodźce wyzwalające napady mogą zwodzić w diagnostyce, ponieważ mogą być traktowane jako czynniki przyczynowe, a w rzeczywistości mają charakter spustowy.

Objawy

Obrzęki naczynioruchowe w przebiegu HAE mogą być zlokalizowane obwodowo, głównie na dłoniach i stopach, lub centralnie, w obrębie śluzówek górnych dróg oddechowych i przewodu pokarmowego. Szczególnie niebezpieczne dla pacjentów są obrzęki w obrębie krtani i górnych dróg oddechowych, gdyż stanowią dla nich zagrożenie życia związane z zamknięciem dróg oddechowych i uduszeniem. Wystąpienie napadu często jest poprzedzone objawami prodromalnymi w postaci złego samopoczucia, rozbicia, zmęczenia, lokalnego drętwienia i pieczenia skóry oraz serpentynowatych zmian na skórze o charakterze rumienia brzeżnego.

Rozwijający się obrzęk jest bolesny, przebiega bez świądu i towarzyszącej pokrzywki. Narasta w ciągu kilku godzin i ustępuje samoistnie zwykle w ciągu 48–72 godzin, a czasem dopiero po 5 dniach [4–6]. Niektórzy pacjenci zgłaszają występowanie obrzęków w dwóch lokalizacjach: centralnej – w obrębie jamy brzusznej i obwodowej – dłonie lub stopy. Jakkolwiek najczęstszą lokalizacją są obrzęki kończyn, twarzy oraz narządów moczowo-płciowych, to obserwacje ostatnich lat wykazały, że również częstą lokalizacją są obrzęki w obrębie przewodu pokarmowego [4, 5]. 

Ta lokalizacja dotyczy 70–80% pacjentów. Manifestują się one dolegliwościami bólowymi brzucha o różnym nasileniu i o charakterze napadowym, z towarzyszącymi nudnościami, wymiotami, biegunkami, a nawet zaparciami [4, 5]. Często są to jedne z pierwszych manifestacji klinicznych choroby, a pacjenci trafiają do gastroenterologów lub chirurgów z podejrzeniem niedrożności przewodu pokarmowego. W badaniach obrazowych niejednokrotnie stwierdza się obecność płynu w przestrzeni zaotrzewnowej. Oprócz objawów typowych część pacjentów zgłasza dodatkowo objawy 
ze strony układu moczowego w postaci zaburzeń oddawania moczu i/lub kolki nerkowej. Czasem występują obrzęki stawów, uczucie twardnienia mięśni, ciasnoty w klatce piersiowej, bóle głowy i zaburzenia widzenia 
[4, 9]. Większość pacjentów ma dodatni wywiad rodzinny, choć w ok. 20–25% przypadków spotyka się mutacje de novo i wówczas wywiad rodzinny może być ujemny [3, 5]. Dość charakterystyczny jest fakt występowania nawracających obrzęków i innych wymienionych dolegliwości od dzieciństwa.

Diagnostyka i rozpoznanie

W diagnostyce wrodzonego HAE podstawowym badaniem przesiewowym jest oznaczenie C4 składowej dopełniacza. Obniżony poziom poniżej 50% w dwóch kolejnych badaniach wykonanych w okresie między napadami w odstępie 1–3 miesięcy ma wartość decyzyjną do pogłębienia diagnostyki. Kolejnym badaniem, które należy wykonać w tym przypadku, jest oznaczenie ilościowego C1-INH oraz aktywności C1-INH [3–6]. W przypadku niskich wartości oznaczenia ilościowego C1-INH można zrezygnować z oznaczania aktywności C1-INH, gdyż przy niedoborze C1-INH jego aktywność również będzie niska. 
Rozpoznanie wrodzonego HAE opiera się na obecności wyżej opisanych objawów u pacjenta nieprzyjmującego leków z grupy ACEI, u którego stwierdzono obniżony poniżej 50% C4 składową dopełniacza oraz obniżony poziom i/lub aktywność C1-INH [3–6]. Podstawową diagnostykę laboratoryjną różnych typów HAE przedstawiono w tabeli 1.

Leczenie

Standardowo stosowane w obrzękach zależnych od histaminy leczenie lekami antyhistaminowymi i glikokortykosteroidami, a także adrenaliną, jest nieskuteczne. Leczenie pacjentów z HAE polega na leczeniu napadów obrzęku, profilaktyce krótkoterminowej przed zabiegami medycznymi oraz na profilaktyce długoterminowej u pacjentów z częstymi napadami [10].

Leczenie ostrych napadów

W leczeniu ostrych napadów HAE aktualnie stosuje się substytucję C1-INH przy użyciu preparatów osoczopochodnych (Berinert, Cinryze) lub rekombinowanych (Ruconest). Możliwe jest również stosowanie inhibitora dla receptorów brady...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • Roczną prenumeratę kwartalnika "Wiadomości dermatologiczne"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy