Dołącz do czytelników
Brak wyników

Wiadomości dermatologiczne , Otwarty dostęp

24 czerwca 2019

NR 3 (Czerwiec 2019)

Nadkażenia bakteryjne w przebiegu chorób zapalnych skóry. Czy lekarze mają optymalny wybór?

0 128

Infekcje bakteryjne skóry przebiegają w postaci pierwotnego zakażenia skóry lub wtórnego nadkażenia wcześniej zmienionej chorobowo skóry. Przewlekłe dermatozy zapalne, zwłaszcza jeżeli towarzyszy im świąd oraz defekt bariery naskórkowej, sprzyjają rozwojowi wtórnych nadkażeń bakteryjnych. W strategii terapeutycznej chorób zapalnych z wtórnym nadkażeniem bakteryjnym kluczowe jest, aby równolegle z prawidłowym rozpoznaniem choroby ordynować racjonalne leczenie. Poza leczeniem aktywnych objawów zakażenia bakteryjnego należy leczyć także zaburzenia, które sprzyjają ich rozwojowi i przeciwdziałać przewlekłemu zapaleniu, na podłożu którego rozwinęło się nadkażenie bakteryjne. Obecnie lekarze mają do wyboru zoptymalizowane leczenie, które łączy w jednym preparacie lek przeciwzapalny z przeciwbakteryjnym, zamknięte w unikalnej formule kremu lipidowego umożliwiającego skuteczne, bezpieczne i dobrze tolerowane leczenie.

Infekcje skóry i gronkowiec złocisty


Spektrum kliniczne chorób bakteryjnych skóry jest zróżnicowane, a ich rozwój i przebieg zależy od właściwości patogenu, odporności komórkowej oraz humoralnej organizmu i obecności chorób współwystępujących [1]. Zakażenia bakteryjne skóry wywoływane są przez gronkowce (Staphylococcus), paciorkowce (Streptococcus), maczugowce (Corynebacterium), krętki (Spirochaeta), promieniowce (Actinomyces), prątki (Mycobacterium). W praktyce dermatologicznej najczęściej obserwuje się zakażenia wywołane przez gronkowce (zapalenie okołomieszkowe, figówka, czyrak), paciorkowce (róża) oraz zakażenia mieszane gronkowcowo-paciorkowcowe (liszajec zakaźny) [2, 3]. Poza pierwotnymi bakteryjnymi infekcjami skóry opisano i zdefiniowano wtórne nadkażenie bakteryjne skóry, tzw. zliszajcowacenie (impetiginisatio) [2, 4]. Zliszajcowacenie to powikłanie powstające na podłożu różnorodnych zmian chorobowych, głównie wysiękowych i swędzących, najczęściej wywoływane przez bakterie Staphylococcus areus lub Streptococcus pyogenes [3, 4]. Klinicznie manifestuje się ono powstaniem miękkich, miodowożółtych strupów charakterystycznych też dla liszajca zakaźnego [3, 4]. Zliszajcowacenie rozwija się na wcześniej zmienionej chorobowo skórze w przebiegu: infekcji wirusowych (herpes simplex), pasożytniczych (świerzb), grzybic skóry, chorób zapalnych, takich jak atopowe zapalenie skóry, kontaktowe zapalenie skóry, łuszczyca [2, 3].

W Stanach Zjednoczonych oszacowano, że infekcje skóry są powodem ponad 14 mln wizyt ambulatoryjnych rocznie, a liczba wizyt wynosi ponad 400 na 10 tys. osób rocznie [5]. Ponad 11 mln zakażeń skóry i tkanek miękkich jest wywołanych przez gronkowca złocistego [6]. Bakteria ta produkuje różne toksyny, w zależności od szczepu. Enterotoksyny są superantygenami zdolnymi do ominięcia aktywnych mechanizmów nadzoru immunologicznego i aktywowania w sposób niespecyficzny limfocytów T. Powodują masowe uwalnianie cytokin, prowadząc do aktywacji i podtrzymania odpowiedzi zapalnej w skórze [7]. Cytotoksyna PVL (panton valentine leukocidin) to toksyna odpowiedzialnych za zwiększoną zjadliwość metycylinoopornych szczepów S. aureus. Powoduje ona zniszczenie leukocytów i martwicę tkanek poprzez pobudzenie czynników chemotaktycznych (IL-8, leukotrienów) [7]. Przez produkowane toksyny gronkowiec złocisty może być przyczyną niepowodzenia oraz oporności na terapię miejscowymi glikokortykosteroidami (mGKS) [8, 9]. Bierze on także udział w jednym z mechanizmów powstawania świądu związanym z aktywnością IL-31 [10]. 


Wybrane choroby zapalne sprzyjające nadkażeniom bakteryjnym


Atopowe zapalenie skóry
Atopowe zapalenie skóry (AZS, wyprysk atopowy) jest częstą przewleką chorobą skóry o podłożu zapalnym ze współwystępującym defektem bariery naskórkowej, charakteryzującą się zburzeniami równowagi mikrobiomu skóry, a w związku z powyższymi tendencją do nadkażeń bakteryjnych. Atopowe zapalenie skóry występuje u ok. 20% dzieci oraz 5% dorosłych [11], a skóra pacjentów z AZS skolonizowana jest przez gronkowca złocistego w 90% przypadków [12]. Kryteria rozpoznania AZS zostały opracowane przez Hanifina i Rajkę w 1980 r. i jednym z nich są nawracające infekcje skórne [13]. Obraz kliniczny, a przede wszystkim towarzyszący chorobie uporczywy świąd i zaburzenia snu, negatywnie wpływają na jakość życia pacjentów, ich rodzin, relacje społeczne i bilans ekonomiczny [14, 15]. Stąd powszechne jest oczekiwanie skutecznego, zoptymalizowanego i spersonalizowanego leczenia choroby. Pomocne w osiągnięciu tego celu jest poznanie i zrozumienie złożonej patogenezy AZS, która obejmuje cztery obszary: genetykę, immunologię, defekt bariery naskórkowej i mikrobiom [16]. Zaburzenia genetyczne w AZS dotyczą genów kodujących białka strukturalne i funkcjonalne naskórka (gen filagryny – FLG), białka odgrywające rolę w regulacji wrodzonej i nabytej odpowiedzi immunologicznej [16]. Nieprawidłowości immunologiczne wynikają z nieprawidłowej aktywności komórek Langerhansa, nadmiernej aktywacji układu Th2-komórkowego (IL-4, IL-13, IL-31 
z nadprodukcją IgE), Th17- i Th22- komórkowego z odpowiednią pulą cytokin od nich zależnych (IL-17, IL-22) [17]. W wywołaniu ostrego i podtrzymaniu stanu zapalnego biorą dodatkowo udział wytwarzane przez keratynocyty cytokiny: TSLP, IL-25, IL-33 odpowiedzialne jednocześnie za rozwój uczulenia i prawdopodobnie promocję rozwoju „marszu alergicznego” [18]. Zapalenie obecne w skórze pacjentów z AZS pogłębia defekt bariery naskórkowej [17, 19]. Ten ostatni zdefiniowany jest na kilku poziomach. Rozciąga się od zaburzeń ekspresji białek koperty rogowej (FLG), przez nieprawidłowy skład lipidów warstwy rogowej naskórka, dysfunkcję proteaz i inhibitorów proteaz serynowych, aż po niedobory peptydów przeciwbakteryjnych, które powinny budować naturalną obronę przeciw mikroorganizmom [16, 20].

Niedobór peptydów przeciwbakteryjnych, drapanie się w odpowiedzi na przewlekły uporczywy świąd i nadaktywny układ Th2-komórkowy, który hamuje prawidłową aktywność obrony przeciwbakteryjnej sprzyjają zasiedleniu skóry pacjentów z AZS przez mikroorganizmy, w tym gronkowca złocistego [21]. Obserwuje się ścisłe zależności pomiędzy zaostrzeniem choroby, nasileniem stanu zapalnego i świądu, drapaniem oraz kolonizacją skóry gronkowcem złocistym, który dominuje we florze bakteryjnej skóry w okresach zaostrzeń choroby [22, 23]. Alarmująca jest utrata różnorodności mikrobiologicznej w skórze pacjentów z AZS prowadząca do szeregu niepożądanych procesów [23].

Dzięki zaawansowanej technologii i nowoczesnym badaniom molekularnym medycyna potrafi już tłumaczyć przyczyny większości objawów klinicznych choroby 
i coraz precyzyjniej leczyć pacjentów cierpiących z powodu AZS. Terapie rekomendowane w AZS dostosowane są do nasilenia choroby i zależą od jej objawów oraz chorób współwystępujących [12, 24]. Rozpoczynają się one od użycia emolientów, przez zasadnicze stosowanie miejscowych leków przeciwzapalnych, jak mGKS, oraz miejscowe inhibitory kalcyneuryny (mIK), kończąc na systemowych terapiach biologicznych, nie pomijając na żadnym etapie edukacji pacjentów [12, 24]. Zastosowanie miejscowych preparatów łączonych zawierających mGKS z miejscowymi lekami przeciwbakteryjnymi okazało się skuteczne i uzasadnione, zwłaszcza w obecności nadkażenia bakteryjnego w przebiegu AZS [9, 25–27].


Wyprysk kontaktowy
Wyprysk kontaktowy to kontaktowe zapalenie skóry. Jest kolejną zapalną, nieinfekcyjną dermatozą wywołaną przez czynniki zewnętrzne [28]. Wyróżnia się alergiczne kontaktowe zapalenie skóry oraz kontaktowe zapalenie skóry z podrażnienia [29]. Klinicznie choroba objawia się występowaniem na zapalnym, rumieniowym podłożu śródnaskórkowych pęcherzyków i pęcherzy, które łatwo ulegają przerwaniu. Tworzą się wówczas sączące nadżerki pokryte żółtawym strupem. W przewlekłym nawracającym kontaktowym zapaleniu skóry dominują cechy zliszajowacenia (pogrubienie skóry z nadmiernym jej poletkowaniem). Zmianom skórnym w przebiegu kontaktowego zapalenia skóry towarzyszy świąd, który sprzyja wtórnym nadkażeniom bakteryjnym [29].

Alergiczne kontaktowe zapalenie skóry powodują hapteny, które po połączeniu z białkami endogennymi nabywają zdolności wywołania swoistej reakcji immunologicznej typu IV według Gella i Coombsa [30]. Reakcja przebiega w dwóch fazach indukcji i elicytacji. Nie ogranicza się ona do miejsca kontaktu z haptenem, jest niezależna od jego dawki i czasu narażenia. Zmiany skórne mogą nasilać się po zaprzestaniu działania czynnika sprawczego [31].

Częstość występowania alergicznego kontaktowego zapalenia skóry jest niższa niż częstość samej alergii kontaktowej [32, 33]. Rozpoznanie alergicznego kontaktowego zapalenia skóry potwierdza dodatni wynik testów płatkowych (naskórkowych). Najczęstsze alergeny kontaktowe to nikiel, kobalt, chrom, substancje zapachowe, składniki gumy, parafenylenodiamina, konserwanty [34]. Podstawą postępowania terapeutycznego w alergicznym kontaktowym zapaleniu skóry jest unikanie czynnika wywołującego chorobę. W leczeniu pierwszego rzutu rekomendowane są miejscowe leki przeciwzapalne (mGKS oraz mIK) w skojarzeniu z emolientami, a w przypadku pojawienia się nadkażenia bakteryjnego kortykosteroidy z dodatkiem antybiotyków [2, 3, 35]. 
 

Kontaktowe zapalenie skóry z podrażnienia występuje znacznie częściej niż alergiczne kontaktowe zapalenie skóry. Jest wynikiem bezpośredniego uszkodzenia skóry przez czynniki chemiczne, mechaniczne lub fizyczne. Patomechanizm choroby nie ma podłoża immunologicznego i objawy mogą wystąpić już przy pierwszej ekspozycji. Do czynników ryzyka rozwoju kontaktowego zapalenia skóry z podrażnienia należą młody wiek, płeć żeńska, AZS, niektóre okolice ciała, wilgotność powietrza, przebywanie w pomieszczeniach klimatyzowanych, moczenie rąk [30, 36, 37]. Wśród zawodów narażonych na rozwój kontaktowego zapalenia skóry z podrażnienia wymienia się: fryzjerów, pracowników gastronomii, ochrony zdrowia, osoby sprzątające oraz pracujące 
w pomieszczeniach klimatyzowanych [31, 37–39]. Rozpoznania choroby dokonuje się na podstawie wywiadu, obrazu klinicznego oraz ujemnych wyników testów płatkowych [31, 37]. Leczenie kontaktowego zapalenia skóry z podrażnienia polega na unikaniu ekspozycji na substancję drażniącą, natłuszczaniu skóry, stosowaniu środków ochrony osobistej, np. rękawic. W ciężkich przypadkach zaleca się zastosowanie mGKS, a przy pojawieniu się nadkażenia bakteryjnego połączenie tych ostatnich z miejscowymi antybiotykami [2, 3, 40].


Odczyny po ukąszeniach insektów
Relatywnie częste odczyny po ukąszeniach insektów to kolejny przykład chorób skóry z komponentą zapalną, którym nierzadko towarzyszy nadkażenie bakteryjne. Obok grudek i bąbla pokrzywkowego można tu obserwować pojawienie się pęcherzy [40]. Wykwitom skórnym towarzyszy silny świąd, który prowadzi do drapania, powstania nadżerek, przeczosów. Proces ten ułatwia rozwój infekcji bakteryjnej, klinicznie prezentujący się pod postacią żółtawych, zasychających strupów. Do leczenia zalecane są miejscowe leki przeciwzapalne, głównie mGKS, a przy nadkażeniu bakteryjnym stosowane są preparaty łączące aktywność przeciwzapalną i przeciwbakteryjną.


Przewlekła łuszczyca plackowata
Przewlekła łuszczyca plackowata jest zapalną chorobą skóry dotykającą 2–3% światowej populacji. Wśród czynników prowokujących wystąpienie i zaostrzenie choroby wymienia się infekcję bakteryjną [41]. Patogeneza schorzenia jest złożona. W ostatnim czasie obok zaburzeń genetycznych i immunologicznych podnosi się rolę mikrobiomu. Przedstawiono dane wskazujące na zróżnicowanie mikrobiomu u pacjentów z łuszczycą w zależności od okolicy ciała oraz występowania lub braku zmian skórnych. Dowiedziono, że gronkowce były istotnie związane z rejonami skóry chorobowo zmienionej u pacjentów z łuszczycą [42]. Wyniki te są zgodne z wcześniejszymi doniesieniami, w których znaleziono gronkowce złociste w próbkach skóry pacjentów z łuszczycą. Wnioskowano wówczas, że bakterie te poprzez wydzielane toksyny/superantygeny, wywołują odpowiedź immunologiczną angażującą szereg cytokin, prowadząc do powstania i nasilenia objawów choroby [43]. Stąd Wadhwa i wsp., charakteryzując nową formułę kwasu fusydowego pod kątem wielkości cząsteczki (420–740 nm), ładunku powierzchniowego, morfologii, procentu przenikania przez skórę (> 75%) i retencji, w konkluzji pracy adresowali ten produkt jako potencjalną opcję w zwalczaniu infekcji związanych z łuszczycą [44]. 

Preparaty stosowane do leczenia chorób zapalnych przebiegających z nadkażeniem bakteryjnym


Antybiotyki miejscowe
W przypadku zlokalizowanych, powierzchownych zakażeń skóry o łagodnym i umiarkowanym przebiegu stosuje się antybiotyki miejscowe. Pozwalają one ograniczyć potencjalne działania niepożądane towarzyszące terapii systemowej przy zachowaniu miejscowej skuteczności [26]. Mogą być stosowane wybiórczo na dotknięte chorobą obszary i osiągają lokalnie duże stężenia gwarantujące skuteczność terapii. Działają one selektywnie, dzięki czemu minimalizują rozwój oporności krzyżowej na inne mikroorganizmy. Są dostępne w postaciach, które spełniają preferencje kosmetyczne pacjentów. W efekcie pacjenci nie zniechęcają się do leczenia i wierniej przestrzegają zaleceń lekarskich [27, 45]. Do dyspozycji wśród antybiotyków miejscowych w dermatologii są: erytromycyna, klindamycyna, mupirocyna, kwas fusydowy, retapamulina. W terapii wykorzystuje się właściwości antyseptyczne, bakteriostatyczne, a także przeciwzapalne i immunomodulujące tych leków [46]. Badania wskazują na skuteczność terapeutyczną oktenidyny, chlorheksydyny, mupirocyny, kwasu fusydowego oraz retapamuliny przeciwko najczęstszym nadkażeniom gronkowcem złocistym [47–49]. Należy podkreślić, że z uwagi na zjawisko antybiotykooporności oraz możliwego uczulenia, nie zaleca się przewlekłego stosowania antybiotyków miejscowych [12, 24].

Poza skutecznością idealny antybiotyk do stosowania miejscowego powinien być:

  • selektywny (minimalizuje oporność krzyżową), 
  • mieć słaby potencjał uczuleniowy, 
  • skutecznie przenikać przez skórę i osiągać odpowiednie stężenie w miejscu zakażenia [26].

Kwas fusydowy to naturalny, lipofilny antybiotyk otrzymywany z grzyba Fusidium coccineum, o budowie podobnej do steroidów, jednak niewykazujący ich aktywności [50]. Mechanizm jego działania polega na hamowaniu syntezy białka bakterii poprzez zapobieganie dysocjacji czynnika wydłużenia G podczas translokacji rybosomalnej [27]. Działa on bakteriostatycznie, a w dużych stężeniach bakteriobójczo i nie wykazuje krzyżowej oporności z innymi grupami leków przeciwbakteryjnych [27].

Spektrum stosowanego miejscowo kwasu fusydowego jest relatywnie szerokie. Obejmuje Staphylococcus aureus, Streptococci spp., Corynebacteria spp., Neisseria spp., Clostridium spp., Bacteroides spp. [27]. Należy podkreślić aktywność kwasu fusydowego in vitro wobec zarówno wrażliwego na metycylinę S. aureus (methicillin-susceptible S. aureus – MSSA), jak i opornego na metycylinę S. aureus (methicillin-resistant S. aureus – MRSA) oraz wrażliwego na metycylinę S. epidermidis (methicillin-susceptible S. epidermidis – MSSE) i opornego na metycylinę S. epidermidis (methicillin-resistant S. epidermidis – MRSE). Podczas gdy 100% badanych szczepów okazało się wrażliwe na kwas fusydowy, to 6,7–15% szczepów było oporne in vitro na gentamycynę [27]. W badaniu przeprowadzonym w Europie odsetek szczepów MRSA opornych na gentamycynę wynosił 68,75% [27]. Notowano wyższą niż na kwas fusydowy oporność szczepów nie tylko na gentamycynę, ale i mupirocynę [27, 51]. Kwas fusydowy powinien również być w stanie zwalczyć mikroorganizmy „chronione” 
w biofilmie [52], w którym obecne drobnoustroje są dużo bardziej oporne na działanie antybiotyków i wymagają terapii wielolekowej [53]. Biofilm odpowiada za 65–80% wszystkich przewlekłych lub nawracających zakażeń bakteryjnych [27]. Wstępne dane uzyskane na dwóch szczepach gronkowca wykazują dobrą aktywność kwasu fusydowego w rozpuszczaniu biofilmu gronkowca [27]. Kwas fusydowy nie wykazuje krzyżowej oporności z innymi grupami leków przeciwbakteryjnych i charakteryzuje się minimalną/niską opornością, chociaż jest jednym z najczęściej przepisywanych antybiotyków miejscowych [26, 54, 55]. Wskaźniki oporności zgłaszane w Europie są na ogół stabilne i utrzymują się w granicach 1–2%. Warto zwrócić uwagę, że oporność nie rozwija się, gdy kwas fusydowy jest stosowany w cyklach do 2 tygodni [51].

Kwas fusydowy w przeciwieństwie do gentamycyny, kanamycyny i neomycyny wykazuje bardzo niskie ryzyko uczulenia kontaktowego [27]. Alergia kontaktowa na kwas fusydowy szacowana była na 0,3% w porównaniu do 3,6% w przypadku neomycyny i nie narastała wraz z częstością stosowania leku [56]. Wyniki dodatnich testów płatkowych uzyskano u 2,2% dla neomycyny, 3,2% dla gentamycyny i 0,8% dla kwasu fusydowego [57]. 

Chociaż nienaruszona warstwa rogowa naskórka jest wyraźnie odporna na penetrację przez czynniki zewnętrzne, kwas fusydowy jest w stanie przez nią przeniknąć [50]. Dzięki wysokiej absorpcji miejscowe stosowanie kwasu fusydowego powoduje znacznie większe lokalne stężenia substancji czynnej w porównaniu z podawaniem ogólnoustrojowym, nawet w najgłębszych warstwach naskórka i skóry właściwej [45] w przeciwieństwie do gentamycyny i mupirocyny, co potwierdziły badania farmakokinetyczne i farmakodynamiczne [26]. 


Działania niepożądane po zastosowaniu kwasu fusydowego są rzadkie i ograniczają się do reakcji miejscowych [58]. 

Przeprowadzone badania porównujące kwas fusydowy do mupirocyny wskazały na jego przewagę ekonomiczną rzędu ok. 40–80% [59].

Dane dotyczące skuteczności, bezpieczeństwa, potencjału uczuleniowego, profilu oporności i selektywności widma oraz przesłanki ekonomiczne sprawiają, że kwas fusydowy wymieniany jest jako opcja pierwszego wyboru w leczeniu pierwotnych i wtórnych infekcji skóry [26]. 


Miejscowe glikokortykosteroidy
Miejscowe glikokortykosteroidy wykazują działanie przeciwzapalne, immunosupresyjne, przeciwświądowe, wazokonstrykcyjne oraz antyproliferacyjne [60, 61]. Zmniejszają kolonizację skóry gronkowcem złocistym [12]. Leki te są skuteczne w terapii chorób skóry o podłożu zapalnym i rekomendowane do ich leczenia, zważywszy na ich skuteczność wobec możliwych działań niepożądanych [24]. Należy pamiętać o zasadach bezpiecznego stosowania mGKS, aby unikać możliwych działań niepożądanych – ogólnoustrojowych czy miejscowych, takich jak scieńczenie i zaniki skóry, teleangiektazje, hirsutyzm, rozstępy, trądzik, odbarwienia, przebarwienia skóry, nadmierne owłosienie, zapalenie okołoustne [16]. Wybór preparatu z mGKS powinien uwzględniać okolicę ciała, na którą ma być on zastosowany (grubość skóry, jej nawodnienie, obecność mieszków włosowych, naturalna okluzja w zgięciach), wiek pacjenta (u małych dzieci skóra może być niedojrzała, a stosunek powierzchni ciała do masy jest niekorzystny), postać leku i jego budowę chemiczną 
(np. fluorowanie, metylacja, estryfikacja, podwójne wiązania) oraz zawartość procentową w preparacie [61–64]. Siła działania mGKS zależy od wyżej wymienionych czynników oraz właściwości fizykochemicznych zastosowanego preparatu, jak również powinowactwa receptorowego [61–64]. Ze względu na siłę działania mGKS są podzielone na siedem grup. Walerianian betametazonu w postaci 0,1-procentowego kremu należy do grupy V, a w postaci 0,1-procentowej maści – do grupy III. 

Obserwowana wśród pacjentów fobia sterydowa znacząco zmniejsza efektywność zalecanych terapii, stąd przeciwdziałanie temu zjawisku istotnie poprawia skuteczność leczenia [24].


Preparat łączony mGKS z lekiem przeciwbakteryjnym
Włączenie do terapii preparatów złożonych z mGKS oraz miejscowego antybiotyku pozwala jednoczasowo leczyć dwa problemy – stan zapalny i nadkażenie bakteryjne. 
W związku z tym, że gronkowce produkując superantygeny, powodują oporność na leczenie miejscowymi glikokortykosteroidami to dołączenie antybiotyku w preparacie miejscowym może poprawić odpowiedź na stosowane leczenie przeciwzapalne mGKS [9]. Oprócz substancji aktywnych, które redukują zmiany zapalne i zakażenie skóry, w składzie leku dermatologicznego ważną rolę odgrywa podłoże. Ono samo może wywierać efekt terapeutyczny [27]. Podłoże leku powinno zmniejszać podrażnienia, zwiększać skut...

Artykuł jest dostępny dla zalogowanych użytkowników w ramach Otwartego Dostępu.

Załóż konto lub zaloguj się.
Czekają na Ciebie bezpłatne artykuły pokazowe z wybranych numerów czasopisma.
Załóż konto Zaloguj się

Przypisy