Dołącz do czytelników
Brak wyników

Wiadomości dermatologiczne

28 czerwca 2021

NR 10 (Czerwiec 2021)

Kompleksowe leczenie chorych na czerniaki – postęp ostatnich lat, zasady postępowania

29

Czerniaki są nowotworami charakteryzującymi się w ciągu ostatnich lat dużą dynamiką wzrostu zachorowań. Jednocześnie dzięki wprowadzeniu leków ukierunkowanych molekularnie i nowoczesnej immunoterapii istotnie poprawiło się rokowanie leczonych chorych. Wskaźniki pięcioletnich przeżyć wzrosły od ok. 60% na początku XXI w. do ponad 70% obecnie. Choroba ze względu na umiejscowienie wykrywana jest zwykle na wczesnym etapie zaawansowania, kiedy leczenie chirurgiczne będące postępowaniem z wyboru pozwala na trwałe wyleczenie. Jednak rokowanie chorych na czerniaki w stopniu zaawansowania III–IV nawet po doszczętnej resekcji zmian jest zróżnicowane. Postęp w farmakoterapii najbardziej widoczny jest w grupie chorych z przerzutowym czerniakiem, w której jeszcze ok. 10 lat temu mimo stosowania chemioterapii zaledwie 25% chorych przeżywało rok, a obecnie pięcioletnie przeżycie całkowite w badaniach klinicznych przekracza 40–50%. Od niedawna również systemowe leczenie uzupełniające stało się standardem postępowania. Warunkiem powodzenia leczenia jest jednak prowadzenie terapii chorego w ośrodkach, które mają pełny dostęp do diagnostyki (w tym oznaczania mutacji genu BRAF) i kompleksowego leczenia, czyli chirurgii, immunoterapii (anty-PD-1, anty-CTLA-4) oraz terapii celowanej inhibitorami BRAF/MEK.

Epidemiologia i etiologia

Czerniaki skóry są złośliwymi nowotworami wywodzącymi się z neuroektodermalnych komórek melanocytarnych. W ich powstawaniu najistotniejsze znaczenie ma intensywne działanie promieniowania ultrafioletowego naturalnego i sztucznego, stałe drażnienie mechaniczne lub chemiczne oraz predyspozycje osobnicze związane z niską zawartością barwnika w skórze i uwarunkowaniami genetycznymi [1, 2]. Ryzyko zachorowania na czerniaka skóry wzrasta wraz z wiekiem, a najwięcej przypadków u obu płci – ponad jedną trzecią – notuje się pomiędzy 50. a 64. rokiem życia. 
Polska należy do krajów o średniej częstości występowania czerniaka, jednak w odniesieniu do ogólnej liczby zachorowań na nowotwory złośliwe czerniaki skóry występują w Polsce względnie rzadko. W 2018 r. w Krajowym Rejestrze Nowotworów (KRN) odnotowano niemal 167 500 zachorowań na nowotwory złośliwe 
i 101 400 zgonów z ich powodu, w tym czerniaka skóry rozpoznano u 1736 mężczyzn (2,1%) i u 1962 kobiet (2,3%). Standaryzowane współczynniki umieralności w 2018 r. osiągnęły wartości ok. 2,29 na 100 000 u mężczyzn i 1,3 na 100 000 u kobiet, co odpowiadało ok. 800 zgonom z powodu czerniaka u mężczyzn 
i 665 u kobiet. Czerniaki są jednak nowotworami charakteryzującymi się bardzo dużą dynamiką wzrostu zachorowań. Jak wynika z danych KRN, liczba rejestrowanych rocznie przypadków pomiędzy 2000 a 2018 r. wzrosła o blisko 1000 zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet, co odpowiada podwojeniu liczby rocznych zachorowań w tym okresie [3–5].
Ze względu na lokalizację zdecydowana większość przypadków – ok. 80% – jest rozpoznawana na wczesnym, miejscowym etapie zaawansowania, co po wdrożeniu odpowiedniego leczenia pozwala na uzyskanie ok. 70–95% przeżyć pięcioletnich. Stadium zaawansowania regionalnego i uogólnienia w momencie rozpoznania czerniaka skóry stwierdza się odpowiednio u blisko 15% i 5% chorych [1]. 

POLECAMY

Diagnostyka i leczenie chirurgiczne

Odpowiednie postępowanie diagnostyczno-lecznicze ma bardzo istotne znaczenie, dlatego zaleca się, aby było prowadzone w ramach posiadających doświadczenie, wielodyscyplinarnych zespołów. Podstawą rozpoznania czerniaków skóry jest histopatologiczne badanie całej wyciętej chirurgicznie zmiany (mikrostopniowanie I), którą usuwa się z marginesem bocznym 1–2 mm niezmienionej chorobowo skóry. Taka biopsja wycinająca pozwala na uzyskanie wiarygodnych informacji o zmianie pierwotnej, które są niezbędne do ustalenia dalszego postępowania, a których nie można otrzymać w następstwie niezalecanych biopsji aspiracyjnej cienko- lub gruboigłowej, biopsji nacinającej (wycinek) lub ścinającej (shave biopsy). 
U chorych na czerniaki skóry bez przerzutów najważniejszymi czynnikami rokowniczymi i warunkującymi wielkość marginesów „docięcia” blizny (radykalne leczenie ogniska pierwotnego) po biopsji wycinającej oraz kwalifikację do biopsji węzła chłonnego wartowniczego (mikrostopniowanie II) są grubość (według Breslowa) i obecność (mikro-)owrzodzenia. Biopsja węzła wartowniczego pomaga określić stopień zaawansowania choroby, wskazać osoby będące w grupie wysokiego ryzyka rozsiewu nowotworu oraz zapewnia kontrolę regionalną choroby. Biopsję tę należy wykonać jednoczasowo z radykalnym wycięciem blizny po biopsji wycinającej. Zgodnie z polskimi wytycznymi postępowania diagnostyczno-terapeutycznego z 2019 r. [1] do biopsji węzła wartowniczego kwalifikują się chorzy, których ognisko pierwotne sklasyfikowano jako kategorię pT1b–T4b według klasyfikacji TNM UICC/AJCC 2017 i u których nie stwierdza się klinicznych cech przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych i narządach odległych. 
U chorych, u których po biopsji wycinającej badanie przedmiotowe lub wykonane badania obrazowe wskazują na obecności podejrzanych zmian w regionalnych węzłach chłonnych, należy przed usunięciem blizny wykonać biopsję węzłów z ich oceną histologiczną. W przypadku potwierdzenia obecności przerzutu postępowaniem z wyboru jest limfadenektomia w zakresie regionalnego spływu chłonnego. Limfadenektomię należy rozważyć również po stwierdzeniu obecności przerzutów czerniaka w węzłach wartowniczych u chorych z dużym ryzykiem przerzutów w węzłach chłonnych pozawartowniczych. 
Obecność przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych jest najistotniejszym czynnikiem determinującym rokowanie u chorych na czerniaki skóry. Jest to jednak grupa silnie zróżnicowana, w której pięcioletnie przeżycia wynoszą od 15 do 70%. Gorzej rokują chorzy z większą liczbą zmienionych przerzutowo węzłów chłonnych, z makroprzerzutami i obecnością nacieku nowotworowego poza torebkę węzła chłonnego [1].

Obserwacja chorych po leczeniu radykalnym

Ryzyko nawrotu czerniaka jest największe w ciągu pierwszych trzech lat, jednak nawroty choroby obserwuje się także po ponad 10 latach od pierwotnego leczenia. Dodatkowo u leczonych radykalnie chorych istnieje statystycznie większe ryzyko rozwoju drugiego niezależnego ogniska czerniaka oraz innego nowotworu skóry. Dlatego podstawą obserwacji po leczeniu jest badanie podmiotowe i przedmiotowe całej skóry i regionalnych węzłów chłonnych oraz okolicy blizny po wyciętym czerniaku. Taka kontrola pozwala na wykrycie ewentualnego nawrotu lokoregionalnego potencjalnie wyleczalnego metodami chirurgicznymi oraz drugiego pierwotnego nowotworu na wczesnym etapie zaawansowania. 
Zaleca się intensyfikację wizyt przez okres dwóch–trzech lat po radykalnym leczeniu dr chirurgicznym, z częstością i zakresem wykonywanych badań dodatkowych zależnych od indywidualnego ryzyka nawrotu choroby. Nie ma wskazań do wykonywania badań dodatkowych oprócz badania przedmiotowego u chorych po wycięciu czerniaka pT1a [1].

Leczenie uzupełniające systemowe

Poprawę rokowania chorych po resekcji czerniaka zagrożonego wysokim ryzykiem nawrotu choroby (stopnie resekcyjne IIIA–IV) przyniosło zastosowanie systemowego leczenia uzupełniającego: skojarzonej terapii anty-BRAF i anty-MEK oraz immunoterapii [1, 6]. 
Uzupełniające leczenie dabrafenibem z trametynibem
Zastosowanie 12-miesięcznego uzupełniającego leczenia dabrafenibem z trametynibem w grupie chorych z obecnością mutacji BRAF w stopniu III o wysokim ryzyku (stopień IIIA o wielkości przerzutu >1 mm oraz IIIB/C według klasyfikacji AJCC wersja 7) znacząco wydłużyło czas wolny od nawrotu choroby (RFS) w porównaniu do placebo. Po pięciu latach obserwacji nie stwierdzono nawrotu choroby u 52% chorych leczonych uzupełniająco i 36% chorych otrzymujących placebo (HR = 0,51; 95% CI 0,42–0,61) [7]. Przedstawione wcześniej trzyletnie przeżycia całkowite wyniosły 86 i 77% odpowiednio w grupie leczonych w sposób skojarzony i otrzymujących placebo, nie przekroczyły jednak założonej wyjściowo granicy statystyczności (dane niedojrzałe w momencie wstępnej analizy) [8]. 
Profil bezpieczeństwa dabrafenibu z trametynibem był zgodny z obserwowanym w badaniach obejmujących chorych na czerniaka w IV stopniu zaawansowania. Do najczęściej obserwowanych zdarzeń niepożądanych należały gorączka, zmęczenie, nudności i bóle głowy [8]. 
Obecnie terapia skojarzona anty-BRAF i anty-MEK jest uznawana za standard postępowania w opisanej wcześniej grupie chorych o dużym ryzyku nawrotu choroby. Przed kwalifikacją do leczenia konieczne jest wykonanie za pomocą zwalidowanego testu badania potwierdzającego obecność mutacji genu BRAF w materiale utrwalonym [9].
Immunoterapia niwolumabem i pembrolizumabem
Korzyść wynikającą z zastosowania leczenia uzupełniającego wykazano także dla immunoterapii niwolumabem i pembrolizumabem. Niwolumab w badaniu trzeciej fazy (CheckMate 238) u chorych po wycięciu przerzutów w stopniu IIIB, IIIC i IV wykazał po czterech latach obserwacji istotne zwiększenie odsetka chorych żyjących bez nawrotu choroby: czteroletnie RFS: 51,7% w stosunku do 41,2% przy zastosowaniu ipilimumabu (HR = 0,71; 95% CI 0,60-0,86; p = 0,0003), przy mniejszej toksyczności. Najczęściej obserwowano zmęczenie, biegunkę, wysypkę i nudności. Odnotowano dwa zgony związane z toksycznością leczenia ipilimumabem z powodu aplazji szpiku i zapalenia jelita grubego, nieobserwowane podczas leczenia niwolumabem [10]. 
Podobnie wyniki badania Keynote-054/EORTC 1325 wskazują na zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby (trzyletni RFS 63,7% vs 44,1% dla pembrolizumabu vs placebo; HR = 0,56) przy zastosowaniu rocznego leczenia uzupełniającego pembrolizumabem w grupie chorych w resekcyjnym stopniu III o większym ryzyku [11]. 
Od stycznia 2021 r. immunoterapia (niwolumab, pembrolizumab) lub leczenie skojarzone inhibitorami BRAF i MEK (dabrafenib z trametynibem) są dostępne w niektórych ośrodkach onkologicznych w Polsce w ramach tzw. programów lekowych dla chorych po całkowitej resekcji czerniaka skóry, która miała miejsce nie dawniej niż 16 tygodni wstecz od rozpoczęcia leczenia. Aktualne kryteria kwalifikacji do programu można znaleźć pod adresem: https://www.gov.pl/web/zdrowie/choroby-onkologiczne [9].

Leczenie chorych na nieresekcyjnego lub uogólnionego czerniaka skóry

W przypadku chorych w stadium uogólnienia choroby (obecność pozaregionalnych przerzutów) najważniejszymi czynnikami rokowniczymi są lokalizacja przerzutów, aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH) oraz stan sprawności ogólnej chorego. Najgorzej w tej grupie rokują chorzy z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (M1d), lepiej z cechą M1a, czyli obecnością wtórnych zmian w skórze, tkankach miękkich i pozaregionalnych węzłach chłonnych. Zły stan sprawności ogólnej oraz wyjściowo podwyższona aktywność LDH są silnym niekorzystnym czynnikiem prognostycznym w zaawansowanych czerniakach [1, 12]. 
W przypadku występowania resekcyjnych, izolowanych przerzutów należy zawsze rozważyć możliwość wycięcia zmian. Leczenie chirurgiczne jest także podstawową metodą leczenia miejscowego wznowy miejscowej i przerzutów in-transit. Jednak podstawą leczenia zaawansowanej choroby w stadium uogólnienia jest obecnie leczenie systemowe: skojarzona terapia anty-BRAF i anty-MEK oraz immunoterapia [1].

Chemioterapia

Cytostatykiem, który wykazał pewną, ograniczoną skuteczność w leczeniu chorych z uogólnionym czerniakiem, jest dakarbazyna, która przez lata stanowiła podstawę leczenia zaawansowanej choroby. Obiektywną odpowiedź na terapię uzyskiwało zaledwie ok. 15% chorych, a mediana czasu jej trwania wynosiła ok. czterech miesięcy. Stosowanie dakarbazyny w schematach wielolekowych nie okazało się skuteczniejsze. Wykorzystywany w drugiej linii leczenia paklitaksel w monoterapii oraz w połączeniu z karboplatyną również nie poprawiał istotnie rokowania chorych. 
Efekty leczenia zaawansowanego czerniaka w przeszłości, przy zastosowaniu chemioterapii, były złe. Mimo leczenia mediana czasu przeżycia chorych wynosiła zaledwie sześć miesięcy, a jedynie ok. 25% chorych przeżywało rok. Istotna zmiana dokonała się w ciągu ostatnich 10 lat wraz z wprowadzeniem leków ukierunkowanych molekularnie i immunoterapii. Obecnie stosowanie chemioterapii powinno być ograniczone do sytuacji ratunkowych po niepowodzeniu nowoczesnych terapii [1, 12].

Leczenie ukierunkowane molekularnie 

Rozwój genetyki i innych nauk podstawowych oraz określenie istotnych zaburzeń molekularnych towarzyszących nowotworom pozwoliły na opracowanie terapii ukierunkowanych na cel i w konsekwencji rozwój leczenia spersonalizowanego. 
Jednym ze szlaków, w których obrębie często dochodzi do rozwoju różnych zaburzeń molekularnych mających istotne znaczenie w rozwoju nowotworów, jest szlak sygnałowy kinaz aktywowanych mitogenami (MAPK, mitogen-activated protein kinases, inaczej RAS/RAF/MEK/ERK). Jest on odpowiedzialny za przekaźnictwo sygnału z receptorów czynników wzrostu do jądra, a przez to wpływa na regulację aktywności czynników transkrypcyjnych niezbędnych do proliferacji i różnicowania komórek. Obecność mutacji w szlaku MAPK stwierdza się w mniej więcej 75% przypadków czerniaka skóry, a dominującym, poznanym zaburzeniem w tym nowotworze jest mutacja genu kodującego kinazę BRAF. Obecnie największe znaczenie kliniczne ma obecność aktywujących mutacji somatycznych w kodonie 600 genu BRAF, które stwierdza się w blisko 50% przypadków zaawansowanych czerniaków skóry. 
Odkrycie znaczenia mutacji BRAF V600 BRAF (+)pozwoliło na opracowanie drobnocząsteczkowych inhibitorów kinazy serynowo-treoninowej BRAF, które charakteryz...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • Roczną prenumeratę kwartalnika "Wiadomości dermatologiczne"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy