Dołącz do czytelników
Brak wyników

Wiadomości dermatologiczne

24 czerwca 2022

NR 14 (Czerwiec 2022)

Diagnostyka i postępowanie w skórnych odczynach polekowych

0 7

Skórne reakcje polekowe należą do najczęstszych manifestacji klinicznych niepożądanych reakcji polekowych. Mogą przebiegać w sposób łagodny, pod postacią ograniczoną i często samoistnie ustępującą, mogą też obejmować znaczną powierzchnię, przebiegać piorunująco i być zagrożeniem dla życia pacjenta. Często są objawami izolowanymi, ograniczonymi jedynie do skóry, mogą być również elementem reakcji ogólnoustrojowej, obejmującej niewydolność narządową, objawy ogólne czy złe samopoczucie.

Bardzo zróżnicowana jest patogeneza prowadząca do wystąpienia reakcji polekowej, należy jednak pamiętać, iż każdy lek może taką wywołać [1].
Podział odczynów skórnych polekowych w zależności od rokowania:
Łagodne i średnio nasilone: 

POLECAMY

  • pokrzywka,
  • obrzęk naczynioruchowy,
  • osutka plamisto-grudkowa,
  • osutka liszajopodobna,
  • rumień trwały,
  • SDRIFE – symetryczna, wyprzeniowa i zgięciowa osutka polekowa (dawniej zespół pawiana).

Ciężkie z towarzyszącymi objawami ogólnymi:

  • zespół Stevensa–Johnsona,
  • toksyczna nekroliza naskórka, 
  • DRESS – osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi,
  • AGEP – ostra uogólniona osutka krostkowa. 

Pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy

Są jednymi z najczęstszych skórnych odczynów polekowych. Mogą stanowić odrębne jednostki nozologiczne lub towarzyszyć innym odczynom polekowym o charakterze wielonarządowym. 
Pokrzywkę definiujemy jako niejednolity zespół chorobowy, w którym wykwitem pierwotnym jest bąbel pokrzywkowy z towarzyszącym rumieniem i świądem. Odmianą pokrzywki o głębszym umiejscowieniu jest obrzęk naczynioruchowy. U blisko połowy pacjentów pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy występują równocześnie. 
Pod względem klinicznym wyróżnia się pokrzywkę ostrą i przewlekłą (gdy zmiany utrzymują się powyżej sześciu tygodni). Wśród przyczyn pokrzywki ostrej wymienia się leki, pokarmy, jady owadów, alergeny wziewne [2]. Pokrzywka polekowa może mieć podłoże alergiczne (I lub III mechanizm immunologiczny według Gella–Coombsa); w części przypadków stwierdza się charakter nieimmunologiczny (pseudoalergiczny).
Do leków mogących wywołać pokrzywkę na drodze immunologicznej zalicza się przede wszystkim penicylinę oraz inne antybiotyki ß-laktamowe, pirazolony, sulfonamidy i białka obcogatunkowe. Obraz kliniczny pokrzywek pseudoalergicznych jest identyczny jak w przypadku reakcji alergicznych. Uważa się, że roztwory hiperosmolarne, np. mannitol, jodowe środki kontrastowe, opiaty, polimyksyna B, mogą powodować degranulację mastocytów na drodze bezpośredniej, bez udziału mechanizmów immunologicznych [3]. Innym przykładem reakcji pseudoalergicznej jest pokrzywka aspirynowa związana z nietolerancją kwasu acetylosalicylowego i NLPZ (wpływ na metabolizm kwasu arachidonowego). 
W ostatnich latach opisano również obrzęki naczynioruchowe występujące u pacjentów leczonych inhibitorami konwertazy angiotensynowej (ACE), np. kaptopryl, enalapryl. Mechanizm powstawania tych zmian jest związany z blokowaniem przez powyższe preparaty inaktywacji bradykininy i substancji P będących ważnymi mediatorami procesów zapalnych [4].

Osutki plamisto-grudkowe

Należą do najczęstszych skórnych odczynów polekowych. Ich obraz kliniczny może imitować różne choroby zakaźne, takie jak płonica, odra i różyczka. Zmiany skórne mają najczęściej układ symetryczny. Zajmują tułów oraz kończyny, rzadziej dotyczą twarzy. Niekiedy towarzyszą im zmiany nadżerkowe śluzówki jamy ustnej. Osutka najczęściej występuje w ciągu od pięciu dni do dwóch tygodni od podania leku [5].
Do preparatów najczęściej wywołujących osutkę plamisto-grudkową należą: penicyliny półsyntetyczne, antybiotyki aminoglikozydowe, sulfonamidy, barbiturany, pochodne pirazolonu, NLPZ, leki przeciwdrgawkowe, inhibitory konwertazy angiotensyny, ß-blokery. Należy jednak pamiętać, że praktycznie każdy lek może powodować tego typu reakcje. 

Osutka liszajopodobna

Morfologicznie przypomina zmiany w przebiegu liszaja płaskiego. Na skórze pojawiają się liczne płaskowyniosłe grudki o wielobocznym kształcie, brunatnoczerwonym lub fioletowawym zabarwieniu, o charakterystycznej lśniącej powierzchni. Na powierzchni zmian widoczna jest biała siateczka zwana siatką Wickhama. Zmianom często towarzyszy świąd. Na błonach śluzowych są obecne białawe zmleczenia przybierające różne, nieregularne kształty. 
Zmiany te pojawiają się w korelacji do przyjmowania leku, jednakże często z dużym opóźnieniem w stosunku do włączenia kuracji, ustępują po odstawieniu prowokującego ich powstawanie leku. W diagnostyce najważniejszy jest wywiad świadczący o zbieżności z zastosowanym lekiem.

Zmiany skórne typu rumień

W tej grupie wyróżnia się rumień wielopostaciowy wysiękowy, rumień guzowaty oraz rumień trwały.

Rumień wielopostaciowy wysiękowy
Schorzenie może występować w trzech postaciach: postaci zwykłej, zespołu Stevensa–Johnsona i toksycznej nekrolizy naskórka. W etiopatogenezie choroby oprócz leków swoją rolę odgrywają też zakażenia wirusowe (głównie Herpes simplex) oraz bakteryjne.
Postać zwykła cechuje się obrzękowymi, sinoczerwonymi rumieniami, dobrze odgraniczonymi od otoczenia, niekiedy z obecnością pęcherzy na powierzchni. Zmiany są umiejscowione symetrycznie, głównie na odsiebnych częściach kończyn, mają skłonność do tworzenia obrączkowatych figur.
W zespole Stevensa–Johnsona przeważają zmiany na błonach śluzowych jamy ustnej, spojówek, narządów płciowych o charakterze krótkotrwałych pęcherzy przechodzących w nadżerki i nawarstwione krwotoczne strupy. Początek choroby jest gwałtowny, zmianom skórnym towarzyszy zwykle wysoka gorączka, bóle mięśni i stawów [6].
Toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella, TEN) jest najgroźniejszą odmianą rumienia wielopostaciowego. Śmiertelność jest wysoka, sięga 30% z powodu hipowolemii, krwawień z przewodu pokarmowego oraz zatorów płuc.
Wywiad prawie w każdym przypadku potwierdza związek przyczynowy zmian z przyjmowaniem leków. Wśród leków będących najczęściej przyczyną rumienia wielopostaciowego wysiękowego wymienia się: sulfonamidy, antybiotyki ß-laktamowe, furosemid, barbiturany, sole złota, propranolol, tetracykliny [7].
Początek choroby jest nagły, często po zażyciu leku z powodu niewielkiej infekcji. Po okresie od dwóch–trzech dni do trzech tygodni rozwijają się zmiany rumieniowo-pęcherzowe w obrębie skóry i błon śluzowych jamy ustnej, narządów płciowych, spojówek i rogówki. Zajęcie całego naskórka powoduje jego płatowe spełzanie (objaw Nikolskiego). Stan ogólny chorych jest ciężki, co jest związane z zaburzeniami elektrolitowymi, białkowymi oraz wtórnymi infekcjami bakteryjnymi. Proces chorobowy dotyczy również błon śluzowych układów oddechowego i pokarmowego. 
Zespół Stevensa–Johnsona rozpoznaje się przy zajęciu poniżej 10% powierzchni ciała, toksyczną nekrolizę naskórka – przy zajęciu powyżej 30% powierzchni. Jeśli zmiany chorobowe zajmują 10–30% rozpoznaje się tzw. zespół nakładania SJS/TEN.

Rumień guzowaty 
Są to ostrozapalne, bolesne guzy, umiejscowione głównie na przedniej powierzchni podudzi, nieulegające rozpadowi, ustępujące bez pozostawienia blizn. Zmianom skórnym towarzyszy podwyższenie temperatury i bóle stawowe. 
Schorzenie ma charakter polietiologiczny. Czynnikami wywołującymi mogą być zakażenia wirusowe, zakażenia bakteryjne, toksoplazmoza oraz leki: sulfonamidy, salicylany, tetracykliny, środki przeciwbólowe i przeciwgorączkowe. Środki antykoncepcyjne odgrywają pewną rolę, głównie przez podnoszenie stężenia estrogenów we krwi. 
Okres trwania choroby wynosi od dwóch do sześciu tygodni, niekiedy występują nawroty. Zdarza się współistnienie wykwitów typu rumień wielopostaciowy, głównie w przypadkach wywołanych lekami.

Rumień trwały
Są to zwykle pojedyncze wykwity o brunatnym zabarwieniu, wyraźnie odgraniczone od otoczenia i stale pojawiające się w tych samych miejscach – na odsiebnych częściach kończyn, w okolicach narządów płciowych i odbytu, po zażyciu określonego leku. Zmianom skórnym na ogół nie towarzyszą objawy podmiotowe. 
Odstawienie leku nie powoduje natychmiastowego cofania się przebarwień, a chorzy, którzy sporadycznie zażywają preparaty farmaceutyczne, nie wiążą zmian skórnych z lekiem. Zmiany skórne typu rumień trwały najczęściej są spowodowane przez barbiturany, pochodne pirazolonu, aspirynę i NLPZ, tetracykliny, sulfonamidy, metronidazol.

SDRIFE (symmetrical drug-related intertriginous and flexural exanthema)
Symetryczna, wyprzeniowa i zgięciowa osutka polekowa (dawniej zespół pawiana). Objawy pojawiają się z reguły nagle, kilka dni po zastosowaniu leku. Są to najczęściej zmiany rumieniowe, plamisto-grudkowe, często krwotoczne. Charakterystyczna lokalizacja to okolice zgięciowe, fałdy skóry, pośladki i okolica anogenitalna. Stan chorego jest najczęściej dobry, może mu towarzyszyć nieznacznie podwyższona temperatura ciała. Zmiany ustępują po kilku dniach. 

DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) 
Osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi to jedna z najgorzej rokujących reakcji polekowych. Osutce skórnej towarzyszą objawy ogólne. Rozpoznanie często utrudnia fakt, iż zmiany pojawiają się od kilku do kilkunastu tygodni od rozpoczęcia przyjmowania leku i mogą się utrzymywać nawet do kolejnych kilku tygodni po jego odstawieniu. 
Obraz kliniczny początkowo przypomina infekcję wirusową – pojawia się gorączka, uczucie rozbicia, złe samopoczucie, limfadenopatia i osutka skórna, która może przybierać różne formy morfologiczne. Najczęściej pojawia się osutka plamista, osutka rumieniowa, osutka plamisto-grudkowa, często odropodobna. Mogą się pojawić pęcherzyki, zmiany rumieniowo-obrzękowe przypominające rumień wielopostaciowy, nadżerki, a także zmiany plamicze. Czasem zmiany mogą być uogólnione pod postacią erytrodermii. W badaniach ogólnych często stwierdza się eozynofilię, co może być czynnikiem nieco ułatwiającym rozpoznanie. Z objawów narządowych najczęściej występuje zapalenie wątroby, zapalenie trzustki, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie jelit oraz upośledzona funkcja nerek. Rokowanie jest poważne, śmiertelność wynosi ok. 10%, często pacjenci wymagają przeszczepu wątroby [8]. 
 

Zdj. 1. AGEP – obraz kliniczny


AGEP (acute generalised exanthematous pustulosis) 
Ostra uogólniona osutka krostkowa. Pojawia się kilka dni (od trzech do pięciu) po rozpoczęciu stosowania leku, nagle i dynamicznie. Najczęściej pojawiają się liczne jałowe krosty na rumieniowym podłożu, a także większe pęcherze wypełnione treścią ropną. Błony śluzowe są wolne od zmian. Często pojawiają się objawy ogólne: podwyższona temperatura ciała, leukocytoza, eozynofilia. Zmiany ustępują po kilku dniach od odstawienia leku. 

Plamice
Powstają w wyniku wynaczynienia krwi do skóry. Wykwity tego typu mogą współtworzyć obraz osutek polekowych lub stanowić samodzielny obraz chorobowy.
U podłoża zmian plamiczych mogą leżeć trombocytopatie, trombocytopenie lub uszkodzenie ściany naczyń w wyniku procesu zapalnego. Plamice polekowe często mają podłoże niealergiczne. Mogą powstawać np. w wyniku zahamowania agregacji trombocytów pod wpływem kwasu acetylosalicylowego lub na skutek trombocytopenii w przebiegu leczenia cytostatykami. Udział mechanizmów alergicznych w powstawaniu plamicy udowodniono natomiast w reakcjach na stosowane w przeszłości środki nasenne z zawartością bromu, a także na chininę, chinidynę i chlorotiazyd.
W przebiegu polekowego zapalenia naczyń (vasculitis allergica) na skórze mogą się pojawiać różnopostaciowe wykwity, zależnie od kalibru zajętych naczyń. Są to najczęściej rozsiane wykwity krwotoczne, obrzękowe, grudkowe i pęcherzowe, w części przypadków z rozpadem. Zmiany są umiejscowione głównie na wyprostnych powierzchniach kończyn, ale mogą występować na całej skórze.
Etiopatogeneza zmian naczyniowych jest złożona. Mechanizm schorzenia zależy od odkładania się kompleksów immunologicznych w ścianach naczyń (reakcja immunologiczna typu III) z ich zwyrodnieniem włóknikowatym oraz naciekami złożonymi z leukocytów w otoczeniu naczyń (vasculitis leukoclastica). Czynnikami etiologicznymi oprócz bakterii i pokarmów mogą być leki, które wywołują zmiany naczyniowe w skórze oraz w narządach wewnętrznych, takich jak serce, wątroba i nerki, stwarzając zagrożenie dla życia. Należą do nich: ampicylina, diuretyki tiazydowe, sulfonamidy, aspiryna, hydralazyna, furosemid, niesterydowe leki przeciwzapalne, cymetydyna, penicylina, tetracykliny, streptomycyna, kaptopryl [9].

Wyprysk kontaktowy alergiczny
Jest klasycznym przykładem skórnej reakcji alergicznej typu późnego. Jest to najczęstsza postać wyprysku, czyli powierzchownych zmian zapalnych w skórze, powstających w wyniku kontaktu z alergenem, z którym pacjent zetknął się uprzednio w życiu codziennym lub pracy zawodowej. Pierwotnym wykwitem jest grudka wysiękowa i pęcherzyk. Ogniska są niewyraźnie odgraniczone od otoczenia, zwykle towarzyszy im świąd, ustępują bez pozostawienia śladu.
Wśród wielu przyczyn wyprysku kontaktowego należy wymienić leki, ich podłoża oraz środki konserwujące. Częste uczulenia o charakterze wyprysku kontaktowego na maści i krople do oczu zawierające penicylinę spowodowały całkowity zakaz stosowania tego antybiotyku zewnętrznie. W ostatnich latach szczególnie często obserwowano wyprysk kontaktowy na tromantadynę – lek stosowany w opryszczce zwykłej. 
Lekiem bardzo często uczulającym w skali światowej jest neomycyna. Obecnie wchodzi ona w skład wszystkich zestawów alergenów kontaktowych przeznaczonych do testowania ogółu chorych na wyprysk. Z innych niż neomycyna antybiotyków aminoglikozydowych uczulają miejscowo: gentamycyna, kanamycyna i amikacyna. Tetracyklina jest bardzo słabym alergenem kontaktowym, niekiedy jednak uczula pracowników przemysłu farmaceutycznego. 
Alkohole wełny owczej są głównymi alergenami dwóch popularnych podłoży maściowych: lanoliny i euceryny. Powstawaniu alergii na eucerynę i lanolinę sprzyja obecność owrzodzeń podudzi, w obrębie których alkohole wełny owczej są wchłaniane szczególnie łatwo. 
Rumianek, którego wyciągi są stosowane jako kosmetyki i leki, może być przyczyną nadwrażliwości kontaktowej i anafilaktycznej. Pierwsza powoduje wyłącznie wyprysk, często z sączeniem, nadżerkami i silnym obrzękiem tkanki podskórnej. Uczulenie natychmiastowe na rumianek jest znacznie rzadsze. Występuje głównie u osób z alergią na pyłki roślin, może się przejawiać wstrząsem, napadami astmy, zaostrzeniami nieżytu nosa, uogólnioną pokrzywką, świądem, biegunką i wymiotami. Niekiedy powstaje pokrzywka kontaktowa ograniczona wyłącznie do miejsca stykania się skóry z rumiankiem lub jego wyciągami. 
W związku z bardzo szerokim stosowaniem kortykosteroidów okazało się, że i one mogą być czynnikiem alergizującym, powodującym niekiedy nawet objawy ogólne. Ze zjawiskiem tym najczęściej stykamy się u chorych z owrzodzeniami podudzi. Spośród glikokortykosteroidów hydrokortyzon z uwagi na częstość aplikacji bywa wymieniany na pierwszym miejscu [10].

Odczyny fototoksyczne i fotoalergiczne
W ostatnich latach nabierają coraz większego znaczenia z uwagi na ich duże rozpowszechnienie. Są to reakcje, w których do rozwoju objawów skórnych nie wystarcza sama obecność leku, konieczna jest także ekspozycja na promienie ultrafioletowe. Główną rolę w powstawaniu tych ciężkich, niekiedy erytrodermicznych zmian odgrywa UVA. Ponieważ ten typ promieniowania jest stosowany z dużym upodobaniem w solariach, celowe wydaje się poddawanie dokładnej kontroli lekarskiej takich zastosowań UVA [11].

Odczyny fototoksyczne 
Występują u większości ludzi pod wpływem substancji zwiększających reakcję skóry na działanie promieni ultrafioletowych. Czynnikami wywołującymi mogą być rośliny, leki lub różne środki chemiczne działające zewnętrznie lub podawane doustnie, np. psoraleny, sulfonamidy, tetracykliny, gryzeofulwina, tiazydy, furosemid, NLPZ, leki antyarytmiczne (amiodaron). Spośród leków stosowanych zewnętrznie działanie fototoksyczne wykazują furokumaryny, dziegcie i barwniki. 
Zmiany skórne mają najczęściej charakter oparzeń – występują ostre rumienie, niekiedy z obecnością pęcherzy w obrębie skóry eksponowanej na światło słoneczne.

Odczyny fotoalergiczne 
Są to odczyny uwarunkowane immunologicznie, związane z obecnością przeciwciał (alergia natychmiastowa) lub uczulonych limfocytów (nadwrażliwość opóźniona). Reakcje tego typu mogą być wywołane przez leki podawane doustnie: sulfonamidy, pochodne sulfonylomocznika, chlorotiazyd, trankwilizery. Ze środków stosowanych zewnętrznie odczyny fotoalergiczne mogą powodować leki lub kosmetyki, np. środki przeciwbakteryjne dodawane do mydeł, heksachlorofen, kwas paraaminobenzoesowy i inne. 
Reakcje fotoalergiczne pojawiają się tylko u niektórych osób stosujących środki o działaniu fotouczulającym przy jednoczesnej ekspozycji na promienie UV. Zmiany występują po 24 godzinach i rozprzestrzeniają się poza obrębem miejsc naświetlanych; klinicznie mają charakter wyprysku.

Choroby autoimmunologiczne indukowane przez leki

Leki mogą być przyczyną znanych i dobrze zdefiniowanych chorób autoimmunologicznych. W tej grupie schorzeń postacie prowokowane podaniem leków mogą przebiegać z najróżniejszymi objawami skórnymi. Najczęściej obserwujemy zmiany zbliżone do tocznia rumieniowatego, pęcherzycy lub pemfigoidu.

Toczeń rumieniowaty układowy
Jest schorzeniem o podłożu autoimmunologicznym, związanym z tworzeniem się kompleksów immunologicznych w krążeniu i odkładaniem się ich w narządach wewnętrznych i w skórze. Choroba ma różnorodny obraz kliniczny, w zależności od stopnia zajęcia narządów i skóry. Niektóre leki, zwłaszcza podawane przez dłuższy okres, mogą wywoływać pojawienie się zespołów chorobowych przypominających klinicznie obraz tocznia rumieniowatego rozsianego (tzw. lupus like). 
Zespół tocznia rozwija się w większości przypadków u osób leczonych przez dłuższy okres dużymi dawkami leków. Preparatami mogącymi wywołać objawy tocznia są zwłaszcza środki hypotensyjne (hydralazyna), przeciwdrgawkowe (hydantoina), antyarytmiczne (prokainamid) oraz przeciwgruźlicze (izoniazyd). Reakcje takie szczególnie często obserwuje się u pacjentów z powolnym metabolizmem powyższych leków na drodze acetylacji. Choroba występuje częściej u kobiet [12]. 
Zespół tocznia wywołany przez leki różni się na ogół od tocznia powstającego spontanicznie niektórymi objawami klinicznymi, przede wszystkim niewystępowaniem lub łagodnym charakterem zmian w nerkach, ogólnie lżejszym przebiegiem ze skłonnością do samoistnego ust...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • Roczną prenumeratę kwartalnika "Wiadomości dermatologiczne"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy