Dołącz do czytelników
Brak wyników

Wiadomości dermatologiczne , Otwarty dostęp

4 grudnia 2018

NR 1 (Grudzień 2018)

Leczenie przeciwhistaminowe w praktyce klinicznej
- nowe możliwości terapii chorób alergicznych w populacji pacjentów pediatrycznych

0 214

Choroby alergiczne uznawane są obecnie za jedne z najczęściej rozpoznawanych chorób przewlekłych. Ich pierwsze objawy mogą się pojawiać już we wczesnym dzieciństwie i utrzymywać nawet przez całe życie pacjenta. Powodują one znaczne pogorszenie jakości życia chorych, prowadzą do ich istotnej absencji chorobowej w szkole i w pracy zawodowej, obniżonej efektywności profesjonalnej, a to z kolei przekłada się na bardzo wysokie koszty społeczne. Skuteczne i bezpieczne leczenie chorób alergicznych jest więc jednym z podstawowych wyzwań dla zdrowia publicznego i powinno być prowadzone w zakresie interdyscyplinarnym, czyli przez wszystkich lekarzy specjalistów medycyny rodzinnej, internistów i pediatrów we współpracy z alergologami, laryngologami i dermatologami.

Z punktu widzenia dermatologicznego pokrzywka od zawsze kojarzona jest ze stosowaniem leków przeciwhistaminowych (LP). Jest to w pełni logiczne, gdyż histamina stanowi jeden z podstawowych mediatorów warunkujących rozwój objawów choroby (rumień, obrzęk, świąd i pieczenie skóry). Nie ulega jednak wątpliwości, że w rozwoju objawów chorobowych poza histaminą udział bierze bardzo szeroki zakres zróżnicowanych mediatorów, a ich synteza i uwalnianie zależne są od rozmaitych, niejednokrotnie trudnych, a niejednokrotnie niemożliwych do ustalenia czynników przyczynowych i/lub wyzwalających [1, 2]. 

Pokrzywkę w zależności od czasu utrzymywania się objawów klinicznych (okres od pierwszego epizodu wysiewu bąbli pokrzywkowych) dzieli się na ostrą (do 6 tygodni) oraz przewlekłą (okres przekraczający 6 tygodni) Tab. 1.). Z klinicznego punktu widzenia najtrudniej scharakteryzować jest przyczyny i/lub czynniki wywołujące objawy pokrzywki przewlekłej spontanicznej. W odniesieniu do przyczyn w wielu przypadkach zazwyczaj udaje się ustalić tło autoimmunologiczne (autoreaktywne lub autozapalne), jak też infekcyjne (ogniska utajonego zakażenia, Helicobacter pylori, infestacje pasożytnicze itd.) (Ryc. 1.). Dużą część przypadków klinicznych klasyfikuje się jednak jako pokrzywkę przewlekłą spontaniczną
o nieustalonej przyczynie, gdyż wysiewy bąbli pokrzywkowych (którym niejednokrotnie towarzyszą objawy obrzęku naczynioruchowego) pojawiają się spontanicznie bez uchwytnej przyczyny (która być może istnieje, ale na obecnym poziomie wiedzy i możliwości diagnostycznych pozostaje nieokreślona).

Tab. 1. Klasyfikacja podtypów pokrzywki przewlekłej (objawiającej się bąblami, obrzękiem naczynioruchowym lub obydwoma objawami)

Podtypy pokrzywki przewlekłej
Przewlekła pokrzywka spontaniczna Pokrzywka przewlekła wywołana
spontaniczne pojawianie się bąbli, 
obrzęku naczynioruchowego lub obu objawów 
≥ 6 tygodni ze znanej lub nieznanej przyczyny  
dermografizm objawowy (urticaria factitia, pokrzywka dermograficzna)
pokrzywka z zimna  (kontaktowa pokrzywka z zimna)
pokrzywka opóźniona z ucisku (pokrzywka z ucisku)
pokrzywka słoneczna (świetlna)
pokrzywka z ciepła (pokrzywka cieplna, pokrzywka kontaktowa z ciepła)
obrzęk naczynioruchowy związany z wibracją
pokrzywka cholinergiczna
pokrzywka kontaktowa
pokrzywka wodna

 

Ryc. 1. Wytyczne postępowania terapeutycznego w pokrzywce przewlekłej spontanicznej

Aktualna klasyfikacja pokrzywki została ustalona i opublikowana w 2014 i 2016 r. przez grono ekspertów reprezentujących międzynarodowe towarzystwa naukowe w dziedzinie alergologii oraz dermatologii [3].

Niewiele wiadomo na temat genetycznego aspektu rozwoju stanu zapalnego w pokrzywce. Przeprowadzone dotychczas badania w zakresie ekspresji genów odpowiedzialnych za aktywację szlaków immunologicznego stanu zapalnego u chorego na pokrzywkę zwracają uwagę na istotną zmianę ekspresji specyficznych genów, które po szczegółowej analizie okazały się odmienne w porównaniu z innymi zapalnymi chorobami skóry, w tym chorobami alergicznymi. Jest to zapewne punkt zwrotny w zrozumieniu rozwoju stanu zapalnego w przebiegu pokrzywki [5].

Niezwykle istotnym elementem (co również znalazło swoje odzwierciedlenie w wytycznych) jest fakt, że nie należy łączyć w terapii dwóch lub więcej LP. Przykładowo niezaprzeczalnym błędem jest zalecanie dwóch tabletek bilastyny rano, a 1–2 tabletek lewocetyryzyny wieczorem. Niestety, pomimo 
że od 2009 r. zwraca się na to szczególną uwagę, nadal można spotkać takie postępowanie.

Klasyczne mechanizmy zaangażowane w rozwój klinicznych objawów pokrzywki są teoretycznie znane. Oczywiście wiadomo, że w przypadku przewlekłej pokrzywki spontanicznej reakcja alergiczna IgE-zależna zazwyczaj bywa fenomenem towarzyszącym, czasem wyzwalającym dodatkowe objawy kliniczne, jednak faktyczna przyczyna choroby nie ma podłoża alergicznego. Zupełnie inna sytuacja ma miejsce w pokrzywce ostrej, bardzo często cechującej się tłem alergicznym. Wydaje się, że u chorych na przewlekłą pokrzywkę spontaniczną największe znaczenie ma autoreaktywność i/lub autoimmunizacja. W tym właśnie zakresie podjęte zostały próby poznania mechanizmu działania omalizumabu
w leczeniu różnych odmian pokrzywki przewlekłej spontanicznej [1, 6–11].

Tab. 2.  Choroby powiązane z pokrzywką

Choroby powiązane z pokrzywką ze względów historycznych oraz zespoły, w których występują 
bąble pokrzywkowe
Plamisto-grudkowa mastocytoza skórna (pokrzywka barwnikowa)
Pokrzywkowe zapalenie naczyń (pokrzywka naczyniowa, urticaria vasculitis)
Obrzęk naczynioruchowy związany z bradykininą (np. wrodzony obrzęk naczynioruchowy)
Anafilaksja wywoływana 
Kryopirynopatie (cryopirin-associated periodic syndrome – CAPS: wysypka o charakterze pokrzywkowym, gorączka nawrotowa, bóle lub zapalenie stawów, zapalenie spojówek, osłabienie i bóle głowy): rodzinny zespół autozapalny związany z oziębieniem (familial cold autoinflammatory syndrome – FCAS), zespół Muckle’a i Wellsa (Muckle-Wells syndrome – MWS), wielonarządowa choroba zapalna o początku w okresie noworodkowym (neonatal onset multisystem inflammatory disease – NOMID).
Zespół Schnitzlera (nawracająca wysypka o charakterze pokrzywkowym, gammapatia monoklonalna, gorączka nawrotowa, bóle mięśni i kości, bóle lub zapalenie stawów, limfadenopatia)
Zespół Gleicha (epizodyczny obrzęk naczynioruchowy z eozynofilią)
Zespół Wella (ziarniniakowe zapalenie skóry z eozynofilią)

Pokrzywka wydaje się relatywnie łatwą do rozpoznania jednostką chorobową, cechującą się klinicznie wysiewami bąbli pokrzywkowych, którym niejednokrotnie towarzyszą objawy obrzęku naczynioruchowego, w praktyce klinicznej sytuacja bywa jednak zdecydowanie odmienna. Dotychczas nie zwracano szczególnej uwagi na udział związku objawów klinicznych z cyklem miesiączkowym (udział hormonów płciowych, prostaglandyny), mimo że w codziennej praktyce klinicznej można spotkać bardzo wiele dermatoz związanych z cyklem miesiączkowym (catammenial dermatoses) i jest to z pewnością bardzo ciekawy aspekt wymagający dalszych badań. Poza tym pokrzywka może mieć charakter objawowy, towarzyszyć poważnym chorobom neoplastycznym oraz mieć tło autozapalne (Tab. 2.). W sytuacjach, w których objawom pokrzywki towarzyszy podwyższona ciepłota ciała, ustalono schematy szczegółowego postępowania diagnostycznego [12, 13].

W zakresie ewentualnego udziału niedoborów wybranych mikroelementów w rozwoju i przebiegu pokrzywki wiele uwagi poświęcono niedoborom witaminy D. W pokrzywce przewlekłej spontanicznej krytyczny niedobór witaminy D jest zdecydowanie największy w porównaniu z ostrą pokrzywką i osobami zdrowymi oraz dotyczy to pokrzywki przewlekłej spontanicznej autoimmunologicznej. Samo stwierdzenie krytycznego niedoboru tej witaminy czy nawet korelacji z ciężkością przebiegu choroby, częstości epizodów, czy długością utrzymywania się klinicznych manifestacji pokrzywki, nie wystarczy, by uznać fakt niedoboru za klinicznie istotny. Należy w tym celu udokumentować poprawę stanu klinicznego pacjentów w sytuacji wyrównania poziomu witaminy D, a wynikami takich badań obecnie jeszcze medycyna nie dysponuje [14]. 

Jednym z najnowszych aspektów etiopatogenetycznych w pokrzywce jest potencjalne znaczenie tła wirusowego jako kofaktora w rozwoju objawów klinicznych choroby. W przypadku pacjentów, u których kontrolę procesu chorobowego uzyskano jedynie przy zastosowaniu terapii omalizumabem, w 100% udokumentowano immunologiczne parametry przebytej infekcji wirusem brodawczaka ludzkiego (human papillomavirus – HPV). Dotychczas pokrzywka ostra wiązana była z epizodami infekcji wirusowych, jednak być może istnieje odmienna podgrupa przewlekłej pokrzywki spontanicznej, w której kofaktorem stymulującym objawy kliniczne jest infekcja wirusowa. Wymaga to oczywiście dalszych eksploracji badawczych [15]. (Tab. 3.). 

Tab. 3.  Perspektywy dalszych badań w pokrzywce

Światowa epidemiologia pokrzywki u dorosłych i  dzieci
Konsekwencje socjoekonomiczne
Identyfikacja czynników aktywujących komórki tuczne/bazofile
Identyfikacja nowych markerów histologicznych
Identyfikacja w surowicy biomarkerów aktywności pokrzywki/aktywności komórek tucznych
Określenie granicy istotności klinicznej dla metod oceniających aktywność choroby lub wpływu odpowiedzi istotnych czynników wywołujących objawy chorobowe (np. UAS, CU-Q2oL)
Wyjaśnienie roli układu/czynników krzepnięcia w przewlekłej pokrzywce spontanicznej
Opracowanie komercyjnie dostępnych testów in vitro do wykrywania w surowicy autoprzeciwciał przeciwko anty-IgE lub anty-Fc RI
Sprecyzowanie związku pokrzywki z chorobami psychiatrycznymi/psychosomatycznymi i ich wpływu na przebieg
pokrzywki
Patomechanizm w pokrzywki i obrzęku naczynioruchowego, które nie odpowiadają na leczenie przeciwhistaminowe 
Podwójnie zaślepione badania kliniczne porównujące różne leki przeciwhistaminowe drugiej generacji w wyższych dawkach w przewlekłej pokrzywce spontanicznej z uwzględnieniem różnych podtypów pokrzywki
Ocena porównawcza skuteczności przewlekłej, ciągłej terapii  przeciwhistamnowej z leczeniem na żądanie w zakresie czasu trwania/nasilenia objawów pokrzywki
Wieloośrodkowe badania w zakresie skuteczności leków przeciwkrzepliwych (doustnych i pochodnych heparyny) w terapii przewlekłej pokrzywki spontanicznej
Kontrolowane wieloośrodkowe badania nad skutecznością terapii złożonej z dodaniem po antagonistów receptora H2, 
montelukastu, sulfonów, metotreksatu, azatiopryny

Zasady postępowania terapeutycznego w pokrzywce przewlekłej zostały określone w wytycznych opublikowanych w 2014 r., zmienionych w latach 2016 i 2017. A zatem w przypadku barku efektu leczenia przy zastosowaniu klasycznej dawki nowoczesnego leku przeciwhistaminowego należy dawkę tę zwiększyć, nawet czterokrotnie. W razie braku skuteczności takiego leczenia do wysokiej dawki LP należy dodać omalizumab, a w kolejnym punkcie cyklosporynę A (a zatem zmieniona została kolejność i jako pierwszy po wysokiej dawce LP znalazł się omalizumab). W ostatnich zaleceniach nie poleca się już montelukastu, którego skuteczność poddana została ocenie krytycznej. Oczywiście warto też rozważyć zamianę nowoczesnego LP na inny należący do tej grupy, o innych nieco cechach farmakologicznych. Należy jednak pamiętać, że tylko dla określonych nowoczesnych LP istnieją dowody bezpieczeństwa i skuteczności stosowania wysokich dawek i tylko do tej grypy preparatów trzeba się ograniczać przy wyborze leku. Naturalnie w zaostrzeniach czy też w pojawieniu się objawów obrzęku naczynioruchowego dopuszczalne jest krótkie (do tygodnia) ogólne leczenie preparatami glikokortykosteroidowymi, natomiast podkreślenia wymaga fakt, że nigdy nie powinno traktować się ogólnie podawanych glikokortykosteroidów za leczenie z wyboru u chorych na przewlekłą pokrzywkę spontaniczną.
Kolejnym niezwykle istotnym elementem (co również znalazło swo...

Artykuł jest dostępny dla zalogowanych użytkowników w ramach Otwartego Dostępu.

Załóż konto lub zaloguj się.
Czekają na Ciebie bezpłatne artykuły pokazowe z wybranych numerów czasopisma.
Załóż konto Zaloguj się

Przypisy