Cyklosporyna A w leczeniu chorych na atopowe zapalenie skóry

Wstęp

Atopowe zapalenie skóry (AZS) jest jedną z najczęściej rozpoznawanych zapalnych chorób skóry [1], natomiast w odniesieniu do możliwości leczenia, szczególnie pacjentów o średnio ciężkim i ciężkim przebiegu choroby, możliwości są nadal ograniczone [2–4]. Fenotypowa charakterystyka chorych na AZS została powiązana z wielokierunkową aktywacją procesu zapalnego oraz zaburzeniami struktury i funkcji bariery naskórkowej (np. hyperplazja, zwiększona ekspresja białek S100 czy też zaburzenia w zakresie końcowej fazy różnicowania komórek naskórka). AZS zostało uznane za chorobę o cechach typowych dla aktywacji komórek linii Th2/Th22, jednakże wiadomo, że w patogenezie tego schorzenia udział biorą również komórki linii Th1 oraz Th17 [5–7]. Nadal pozostaje do wyjaśnienia kwestia znaczenia patogenetycznego elementów immunologicznych oraz zaburzeń obserwowanych w odniesieniu do bariery naskórkowej, w aspekcie ich ostatecznego wspólnego udziału w rozwoju klinicznych objawów AZS oraz stopnia, w jakim modulowanie terapeutyczne w zakresie obu tych sfer koreluje z poprawą stanu pacjentów [8–10].

W celu określenia stosowanych w codziennej praktyce klinicznej metod terapeutycznych w przypadku chorych na AZS o średnio ciężkim i ciężkim przebiegu choroby zaprojektowany został program ewaluacyjny TREAT (TREatment of ATopic eczema) [1] (https://treat-registry-taskforce.org). Przeprowadzony został w populacji chorych dzieci w Europie oraz Ameryce Północnej [11, 12] oraz dorosłych pacjentów na obszarze Wielkiej Brytanii [13].

W badaniu tym wykazano zróżnicowane podejścia terapeutyczne oraz scharakteryzowano czynniki wpływające na decyzję w odniesieniu do wyboru konkretnego kierunku leczenia chorych na AZS. Jako że stoimy na progu nowej ery leczenia biologicznego, które z całą pewnością zmieni nasz tok myślenia oraz indywidualnego projektowania schematów terapeutycznych dla poszczególnych pacjentów, wydaje się niezwykle ważne, aby ocenić stan obecny w odniesieniu do powszechnie zalecanego leczenia wspomnianej populacji pacjentów oraz argumentów, na podstawie których lekarze decydują się lub nie na podjęcie niektórych z dostępnych metod leczenia.

Badanie to dostarczyło jaśniejszego obrazu w zakresie zalecania takich przykładowo metod leczenia jak fototerapia oraz ogólne leczenie immunosupresyjne, jak również oceniło argumenty prowadzące do podejmowania niektórych możliwych do zastosowania strategii terapeutycznych lub rezygnowania z nich. Jest to szalenie ważne w odniesieniu do powstających nowych algorytmów leczenia AZS. 

Z klinicznego punktu widzenia dla lekarza praktyka szczególnie istotnym punktem poddanym ewaluacji we wspomnianym projekcie jest moim zdaniem kwestia stosowania fototerapii oraz cyklosporyny A, które mają już dobrze określone miejsce w leczeniu chorych na AZS, lecz nadal istnieje wiele wątpliwości i niepokój ze strony lekarzy oraz pacjentów odnośnie do ich stosowania, zwłaszcza w populacji dziecięcej.

Atopowe zapalenie skóry (AZS) jest jedną z najczęściej rozpoznawanych zapalnych chorób skóry [1], natomiast w odniesieniu do możliwości leczenia, szczególnie pacjentów o średnio ciężkim i ciężkim przebiegu choroby, możliwości są nadal ograniczone. 

Szczególną uwagę zdecydowałam się poświęcić miejscu cyklosporyny A w terapii AZS, prześledzić wraz z Państwem uzyskane wyniki w projekcie TREAT oraz przypomnieć, dlaczego jest ona tak ważna w odniesieniu do modulowania przebiegu stanu zapalnego, jak również możliwości odwrócenia patologicznego procesu postępującej destrukcji upośledzonego już przecież genetycznie naskórka (zaburzenia struktury i funkcji bariery naskórkowej u chorych na AZS).

Wybrane wyniki projektu badawczego: The European TREatment of ATopic eczema (TREAT) [14]

Badanie przeprowadzono od 5 marca 2018 do 28 września 2018 r. Miało ono formę anonimowej ankiety, która była wypełniana przez internet przez specjalistów w dziedzinie dermatowenerologii. W tej grupie znaleźli się dermatolodzy-wenerolodzy z Europy, którzy w swojej praktyce klinicznej prowadzili i nadal prowadzą leczenie chorych na AZS o średnio ciężkim i ciężkim przebiegu klinicznym. Zgodnie z definicją byli to pacjenci, w których przypadku nie można było uzyskać kontroli procesu chorobowego przy zastosowaniu klasycznych i optymalnie dobranych strategii leczenia miejscowego. Biorący udział w badaniu specjaliści proszeni byli o podjęcie decyzji odnośnie do terapii chorych w okresie poza zaostrzeniami procesu zapalnego skóry.

Kwestionariusz

Zastosowany w badaniu ankietowym kwestionariusz został opracowany na podstawie stosowanych już wcześniej podobnych „narzędzi” kwestionariuszowych w badaniach prowadzonych przez Proudfoot i wsp. [11], Totri i wsp. [12] oraz Taylor i wsp. [13], oczywiście po wprowadzeniu pewnych modyfikacji. 

Kwestionariusz składał się ze 135 pytań podzielonych na pięć różnych części: 

• dane demograficzne,
• opcje terapeutyczne,
• fototerapia,
• leczenie ogólne,
• przyszłe możliwości terapeutyczne.

Na rycinie 1 przedstawiono liczbę specjalistów uczestniczących w badaniu, reprezentujących poszczególne kraje [14]. 

Rycina 2 przedstawia obraz dostępności do fototerapii oraz leczenia ogólnego w krajach uczestniczących w badaniu [14]. Wynika z niej, jak ogromne różnice obserwuje się w tym zakresie pomiędzy poszczególnymi krajami w Europie.

Przeprowadzone badanie kwestionariuszowe jest niezwykle bogatym i ważnym źródłem informacji, niejednokrotnie zaskakujących, które wykazują zróżnicowanie w podejściu terapeutycznym dotyczącym chorych na AZS o średnio ciężkim oraz ciężkim przebiegu klinicznym w Europie.

Mimo że doświadczenie kliniczne specjalistów okazało się podstawowym argumentem, który decydował o wdrożeniu wybranej terapii lub jej dyskwalifikacji, większość dermatologów-wenerologów okazała się zalecać leczenie chorych zgodnie z obowiązującymi wytycznymi [15–19].

Wyniki badania

Tak jak wspomniałam, pragnę się skoncentrować na leczeniu immunomodulującym, prowadzonym przy zastosowaniu cyklosporyny A. Okazała się ona najchętniej i najczęściej preferowanym lekiem ogólnym pierwszej linii terapeutycznej w przypadku chorych na AZS w opisanym powyżej charakterze przebiegu klinicznego (541%). Pozostaje to zresztą w zgodzie z obowiązującymi wytycznymi. Wyniki te zarejestrowano zarówno w badaniu europejskim (dorośli pacjenci), jak i w badaniu przeprowadzonym w populacji pediatrycznej w Europie oraz Ameryce Północnej [12, 13, 16–18]. Natomiast w przypadku Wielkiej Brytanii preferowanym lekiem pierwszej linii terapeutycznej należącym do tej grupy terapeutyków okazała się azatiopryna [13]. Co ciekawe, dosyć duża grupa specjalistów rozpoczynała leczenie średnio ciężkiego i ciężkiego stanu klinicznego u chorych na AZS od ogólnej terapii doustnymi lekami glikokortykosteroidowymi (GKS) (32,6%) lub metotreksatem (MTX) (30,7%). Jest to szczególnie zadziwiające w świetle faktu, że w okresie prowadzonego badania jedynie cyklosporyna posiadała licencje w Europie w odniesieniu do terapii chorych na AZS (20 z 1).

Jako leczenie drugiej linii często zalecane były takie leki jak MTX oraz azatiopryna. Jak wiadomo, większość wytycznych nie sugeruje leków drugiej linii w opisanych sytuacjach klinicznych u chorych na AZS, jednak istnieją opcjonalne rekomendacje dotyczące zastosowania MTX, azatiopryny oraz kwasu mykofenolowego w przypadkach, gdy cyklosporyna okazuje się nieskuteczna [16, 18, 19].
Innym interesującym faktem wynikającym z przeprowadzonych badań było określenie maksymalnego okresu stosowania leczenia CsA, który wynosił 18 miesięcy, mimo że w klinicznej praktyce specjalistycznej pacjenci dobrze tolerują wspomniane leczenie zdecydowanie w dłuższych okresach terapii [20]. Zalecanie CsA, jak również doustnych preparatów GKS w przypadku pacjentek ciężarnych oraz w okresie laktacji było prowadzone zgodnie z wytycznymi ETFAD (European Task Force on Atopic Dermatitis) [21].

W przypadku zaostrzenia stanu zapalnego skóry najczęściej zalecano doustne preparaty GKS (97,3%). Dotyczyło to również wstępnej fazy wprowadzania innych metod terapii immunosupresyjnej (39,7%), co pozostaje w zgodzie z konsensusem dotyczącym ogólnego stosowania GKS, opublikowanym przez International Eczema Council [22]. Natomiast wybór leczenia wspomnianą grupą leków jako terapii pierwszej linii w przypadku chorych o średnio ciężkim lub ciężkim charakterze przebiegu klinicznego AZS, w okresie remisji, już niestety nie znajduje potwierdzenia w obowiązujących zasadach i wytycznych, a niestety takie podejście prezentowało aż 32,6% badanych.

MTX był preferowany w przypadku leczenia osób starszych oraz w przypadkach współistnienia innych chorób ogólnych. 
Ogólnie przeanalizowano 229 kwestionariuszy wypełnionych przez specjalistów reprezentujących 30 krajów, w tym 64,6% dermatologów akademickich oraz 35,4 nieakademickich, prowadzących jedynie kliniczną praktykę specjalistyczną (usługową). Uzyskane wyniki z pewnością wymagają uzupełnienia na podstawie kolejnych badań, które obejmą zdecydowanie większe populacje specjalistów reprezentujących poszczególne kraje. 

Jednakże uzyskane wyniki wykazały, że pierwszą linię terapeutyczną w przypadku chorych na AZS o średnio ciężkim lub ciężkim przebiegu klinicznym stanowi cyklosporyna (zarejestrowana w przypadku leczenia tej grupy chorych) oraz fototerapia, a następnie leczenie pozarejestracyjne (off-label) takimi lekami jak MTX, azatiopryna czy kwas mykofenolowy. 

Ciekawe byłoby obecnie przeprowadzenie porównania informacji uzyskanych w badaniu z tymi, którymi dysponują instytucje ubezpieczenia zdrowotnego w Europie.

Dlaczego cyklosporyna A stanowi tak istotny element w złożonej, zindywidualizowanej terapii chorych na atopowe zapalenie skóry CsA jest doskonale znanym lekiem immunosupresyjnym wpływającym na limfocyty T poprzez hamowanie aktywności kalcyneuryny, a zatem poprzez hamowanie procesu przekazywania sygnału aktywującego limfocyty T na poziomie receptorowym (TCR – T cell receptor). Wykazano również, że wpływa ona zarówno na limfocyty B, jak i na komórki dendrytyczne (KD) [23–26] oraz działa supresyjnie w odniesieniu do niektórych ścieżek związanych z procesem wzrostowym w keratynocytach [27–29]. 

Skuteczność CsA w leczeniu AZS została już udokumentowana przez wielu badaczy i jak wiadomo, odnosi się to zwłaszcza do populacji pacjentów prezentujących ciężki przebieg choroby. W odniesieniu do mechanizmu działania CsA w leczeniu AZS nadal możemy spotkać się z pewnymi niejasnościami. W niektórych badaniach udokumentowano związek pomiędzy poprawą stanu klinicznego pacjentów a obniżeniem takich parametrów we krwi chorych jak: IFNγ/Th1, IL-4/IL-13/IL-5/Th2 w aspekcie liczby poszczególnych komórek T, jak również uwalnianych przez nie mediatorów (np. CCL17/TARC, IL-13, IL-4, IL-5, IL-31, IL-6, IL-8) [24–31 z 2]. Z kolei wpływ CsA na komórki T obecne w tkankach u chorych na AZS wykazujące wysoki stopień aktywacji w porównaniu z komórkami krążącymi we krwi poddano badaniom zdecydowanie później. Podjęto badania prowadzące do udokumentowania wpływu CsA jako leku immunosupresyjnego o szerokim spektrum działania na rozmaite ścieżki rozwoju immunologicznego stanu zapalnego oraz możliwości ograniczenia zaburzeń typowych dla naskórkowej patologicznej struktury i funkcji w obrębie naskórka. Równolegle trwały i trwają projekty badawcze w zakresie ustalenia zestawu biomarkerów korelujących z nasileniem procesu chorobowego w przebiegu AZS, które można by uznać za wskaźnik poprawy klinicznej w przebiegu leczenia pacjentów. Bardzo dobrym modelem dla tego kierunku badawczego są projekty prowadzone przy zastosowaniu CsA jako uznanego leku warunkującego poprawę stanu klinicznego chorych na AZS.

W międzynarodowych badaniach kwestionariuszowych dotyczących wyboru metod leczenia wspomnianej grupy chorych na AZS wykazano, że specjaliści, kierując się wytycznymi, najczęściej wybierają właśnie CsA jako postępowanie pierwszej linii. 

W niezwykle interesującym badaniu opublikowanym w 2014 r. [30] wykazano praktycznie wszystkie najważniejsze aspekty dotyczące działania CsA w odniesieniu zarówno do immunomodulującego wpływu leku na sam proces zapalny, jak też zaburzeń charakterystycznych dla strukturalnych i funkcjonalnych dysfunkcji bariery naskórkowej. Istotna poprawa stanu klinicznego pacjentów zarejestrowana w okresie 2–12 tygodni terapii prowadzonej przy zastosowaniu CsA przebiegała równolegle z redukcją: IL-13, IL-22 oraz S100 mRNA. Leczenie prowadziło do zdecydowanego ograniczenia nacieków komórkowych (komórki T oraz KD) już po dwóch tygodniach terapii. Co więcej, zaobserwowano supresję praktycznie wszystkich ścieżek rozwoju stanu zapalnego wraz z zadziwiająco wyraźnym spadkiem poziomu mediatorów charakterystycznych dla linii komórkowych Th2, Th22 oraz Th9. W niektórych przypadkach dotyczyło to również komórek Th1/TFNγ oraz markerów komórek Th-17. 

Wykazano silne zahamowanie uwalniania Th2-zależnych mediatorów (IL-13, IL-19, CCL17/TARC, CCL18, CCL26) oraz IL-9 (Th9-zależny mediator). 

Dodatkowo w badaniu tym wykazano ograniczenie ekspresji genu dla IL-22 oraz genów związanych z IL-17 (PI3, CXCL1). Poza tym podobnie jak w przypadku badań prowadzonych w łuszczycy CsA w przebiegu leczenia chorych na AZS powodowała supresję markerów stanu zapalnego, takich jak S100A12, MMP12 oraz linii genowej CXCL10, IFNγ/Th1. W porównaniu z badaniami dotyczącymi łuszczycy u chorych na AZS dochodzi do wyraźnie zaznaczonego zahamowania IL-22 oraz kierunku cytokinowego Th2-zależnego, czego nie rejestrowano w odniesieniu do łuszczycy.

Kolejnym niezwykle istotnym aspektem przemawiającym za jakże ważnym miejscem CsA w leczeniu AZS jest możliwość odwrócenia hiperplazji komórkowej, czego wynikiem jest zdecydowane ograniczenie grubości naskórka oraz markerów proliferacyjnych (K16 oraz Ki67). Lek ten powoduje silne ograniczenie aktywności cytokin oraz czynników wzrostu, które są odpowiedzialne za hyperplazję naskórkową (takich jak IL-19, IL-22, FGF, 
VEGF). Poza tym kolejnymi elementami są supresja ekspresji modulowanych genów przykładowo dla S100A7-9, PI3/elafina (zależnych od supresji Th2/IL-13, IL-19 oraz 
IL-22/IL-17). Poza tym nieznaczna, aczkolwiek zauważalna tendencja do wzrostu ekspresji genów charakterystycznych dla różnicowania komórkowego (np. FLG, LOR oraz PPL) podczas stosowania CsA związana z większą ekspresją białek, ortokeratozą oraz procesem naprawczym w obrębie warstwy ziarnistej, widocznym w ocenie immunohistochemicznej (IHC). Oczywiście jest to bardzo jasna sugestia wykazująca, że CsA prowadzi do zahamowania hiperplazji komórkowej (regeneratywnej). Wspomniane działania CsA dotyczyły – co ważne – nie tylko skóry zmienionej chorobowo, ale również skóry pozornie zdrowej i w istotnym stopniu przewyższały te, które wynikały ze stosowanej porównawczo fototerapii (NB-UVB) [31, 32]. 

W odniesieniu do wiarygodnego zestawu biomarkerów, tak ważnych w ocenie nasilenia procesu chorobowego oraz efektów terapii prowadzonej u chorych na AZS, jak już wspomniano, nadal ich brakuje i nadal prowadzone są w tym zakresie szeroko zakrojone badania. Jednak już obecnie właśnie na podstawie wyników badań dotyczących CsA w leczeniu chorych na AZS, jak również fototerapii (NB-UVB) wyodrębnić można podstawowe elementy patogenetyczne dla AZS, w tym Th2, Th22-zależne cytokiny oraz chemokiny, białka S100 oraz markery naskórkowe, które mogą obecnie służyć jako referencyjne dla prowadzonych dalej prac badawczych.

Podsumowanie

W podsumowaniu podkreślić należy, że miejsce CsA jest bardzo mocno ustabilizowane w kompleksowej i bardzo zindywidualizowanej terapii chorych na AZS. Dotyczy to szczególnie chorych o średnio ciężkim i ciężkim przebiegu procesu chorobowego, a co ważne, nie tylko w populacji osób dorosłych, ale i dzieci.

Przedstawione badania dokumentujące wielokierunkowe immunologicznie zależne działanie przeciwzapalne oraz wpływ na regenerację uszkodzonej bariery naskórkowej u chorych na AZS są w pełni przekonujące i doskonale udokumentowane, stąd lek ten został uznany w wielu międzynarodowych wytycznych za pierwszoplanową terapię pacjentów o wspomnianej charakterystyce przebiegu klinicznego.

W międzynarodowych badaniach kwestionariuszowych dotyczących wyboru metod leczenia wspomnianej grupy chorych na AZS wykazano, że specjaliści, kierując się wytycznymi, najczęściej wybierają właśnie CsA jako postępowanie pierwszej linii.

Dlatego nie jest zrozumiałe, dlaczego tak trudna jest – przynajmniej w mojej praktyce klinicznej – współpraca z lekarzami medycyny rodzinnej, którzy niejednokrotnie podważają udokumentowane i powszechnie znane zasady terapii ciężkich odmian klinicznych AZS, odmawiając współpracy oraz kontynuacji zalecanej przez specjalistę dermatologa-wenerologa strategii leczenia CsA. Jest to tym dziwniejsze, że jak już wspomniałam, CsA jest licencjonowanym lekiem immunosupresyjnym, zarejestrowanym do leczenia średnio ciężkich i ciężkich przypadków chorych na AZS i nie jest dla mnie absolutnie zrozumiałe, dlaczego odmawia się pacjentom pomocy, wymaga specyficznych zaświadczeń od lekarza specjalisty w zakresie dermatowenerologii o konieczności wdrożenia takiej terapii, jak też odmawia się przeprowadzania badań monitorujących funkcję nerek i wątroby, co jest przecież konieczne w przebiegu terapii CsA. Oczywiście w takiej sytuacji najbardziej pokrzywdzony jest jak zwykle pacjent, w którego przypadku po przeprowadzeniu kwalifikacji do leczenia CsA i ustaleniu bezpiecznej i skutecznej dawki leku kontynuacja leczenia może być prowadzona już przez lekarza medycyny rodzinnej. Jak wiadomo, dostępność do specjalistycznej opieki medycznej jest obecnie zdecydowanie ograniczona i szkoda, że współpraca pomiędzy naszymi specjalizacjami w zakresie terapii ciężkich przypadków chorych na AZS nie jest tak płynna i bezkonfliktowa, jak być powinna. Mam głęboką nadzieję, że sytuacja ta jest jedynie przejściowa i ulegnie niebawem poprawie i usystematyzowaniu. 

Piśmiennictwo:

1. Chamlin S.L., Chren M.M. Quality-of-life outcomes and measurement in childhood atopic dermatitis. Immunol Allergy Clin North Am 2010; 30 (3): 281–288.
2. Guttman-Yassky E., Nograles K.E., Krueger J.G. Contrasting pathogenesis of atopic dermatitis and psoriasis – part II: immune cell subsets and therapeutic concepts. J Allergy Clin Immunol 2011; 127 (6): 1420–1432.
3. Guttman-Yassky E., Dhingra N., Leung D.Y. New era of biologic therapeutics in atopic dermatitis. Expert Opin Biol Ther 2013; 13 (4): 549–561.
4. Guttman-Yassky E., Nograles K.E., Krueger J.G. Contrasting pathogenesis of atopic dermatitis and psoriasis – part I: clinical and pathologic concepts. J Allergy Clin Immunol 2011; 127 (5): 1110–1118.
5. Gittler J.K., Shemer A., Suarez-Farinas M. et al. Progressive activation of T(H)2/T(H)22 cytokines and selective epidermal proteins characterizes acute and chronic atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2012; 130 (6): 1344–1354.
6. Suarez-Farinas M., Dhingra N., Gittler J. et al. Intrinsic atopic dermatitis shows similar TH2 and higher TH17 immune activation compared with extrinsic atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2013; 132 (2): 361–370
7. Koga C., Kabashima K., Shiraishi N. et al. Possible pathogenic role of Th17 cells for atopic dermatitis. J Invest Dermatol 2008; 128 (11): 2625–2630.
8. Imokawa G., Abe A., Jin K. et al. Decreased level of ceramides in stratum corneum of atopic dermatitis: an etiologic factor in atopic dry skin? J Invest Dermatol 1991; 96 (4): 523–526.
9. Imokawa G., Abe A., Jin K. et al. Decreased level of ceramides in stratum corneum of atopic dermatitis: an etiologic factor in atopic dry skin? J Invest Dermatol 1991; 96 (4): 523–526.
10. Kim B.E., Leung D.Y. Epidermal barrier in atopic dermatitis. J All Asthma Immunol Res 2012; 4 (1): 12–16.
11. Proudfoot L.E., Powell A.M., Ayis S. et al. The European TREatment of severe Atopic eczema in children Taskforce (TREAT) survey. Br J Dermatol 2013; 169: 901–909.
12. Totri C.R., Eichenfield L.F., Logan K. et al. Prescribing practices for systemic agents in the treatment of severe pediatric atopic dermati- tis in the US and Canada: the PeDRA TREAT survey. J Am Acad Dermatol 2017; 76: 281–285.
13. Taylor K., Swan D.J., Affleck A. et al. Treatment of moderate-to-severe atopic eczema in adults within the U.K.: results of a national survey of dermatologists. Br J Dermatol 2017; 176: 1617–1623.
14. Vermeulen F.M., Gerbens L.A.A., Schmitt J.I. et al. The European TREatment of ATopic eczema (TREAT) Registry Taskforce survey: prescribing practices in Europe for phototherapy and systemic therapy in adult patients with moderate-to-severe atopic eczema. Br J Dermatol 2020. Doi 10.1111/bjd.18959.
15. Sidbury R., Davis D.M., Cohen D.E. et al. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents. J Am Acad Dermatol 2014; 71: 327–349.
16. Bruijnzeel-Koomen C.A.F.M., Spuls P.I., Bruin-Weller M.S. et al. NVDV Richtlijn: constitutioneel eczeem [Directive: constitutional eczema].  https://mijn.venvn.nl/databanken/richtlijnen/Lists/Databank%20richtlijnen/Attachments/105/Richtlijn%20Constitutioneel %20Eczeem%20update%202014.pdf [dostęp: 26.02.2020].
17. Wollenberg A., Barbarot S., Bieber T. et al. Consensus-based European guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) in adults and children: part I. J Eur Acad Dermatol Venereol 2018; 32: 657–682.
18. Wollenberg A., Barbarot S., Bieber T. et al. Consensus-based European guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) in adults and children: part II. J Eur Acad Dermatol Venereol 2018; 32: 850–878.
19. LePoidevin L.M., Lee D.E., Shi V.Y. A comparison of international management guidelines for atopic dermatitis. Pediatr Dermatol 2019; 36: 36–65.
20. van der Schaft J., Politiek K., van den Reek J et al. Drug survival for ciclosporin A in a long-term daily practice cohort of adult patients with atopic dermatitis. Br J Dermatol 2015; 172: 1621–1627.
21. Vestergaard C., Wollenberg A., Barbarot S. et al. European task force on atopic dermatitis position paper: treatment of parental atopic dermatitis during preconception, pregnancy and lactation period. J Eur Acad Dermatol Venereol 2019; 33: 1644–1659.
22. Drucker A.M., Eyerich K., de Bruin-Weller M.S. et al. Use of systemic corticosteroids for atopic dermatitis: International Eczema Council consensus statement. Br J Dermatol 2018; 178: 768–775.
23. Tsuda K., Yamanaka K., Kitagawa H. et al. Calcineurin inhibitors suppress cytokine production from memory T cells and differentiation of naive T cells into cytokine-producing mature T cells. PloS One 2012; 7 (2): e31465.
24. Haider A.S., Lowes M.A., Suarez-Farinas M. et al. Identification of cellular pathways of “type 1”, Th17 T cells, and TNF- and inducible nitric oxide synthase-producing dendritic cells in autoimmune inflammation through pharmacogenomic study of cyclosporine A in psoriasis. J Immunol 2008; 180 (3): 1913–1920.
25. Brandt C., Pavlovic V., Radbruch A. et al. Low-dose cyclosporine A therapy increases the regulatory T cell population in patients with atopic dermatitis. Allergy 2009; 64 (11): 1588–1596.
26. Tajima K., Amakawa R., Ito T. et al. Immunomodulatory effects of cyclosporin A on human peripheral blood dendritic cell subsets. J Immunol 2003; 108 (3): 321–328.
27. Smit N.P., Van Rossum H.H., Romijn F.P. et al. Calcineurin activity and inhibition in skin and epidermal cell cultures. J Invest Dermatol 2008; 128 (7): 1686–1690.
28. Kashyap T., Rabinovitz I. The calcium/calcineurin pathway promotes hemidesmosome stability through inhibition of β4 integrin phoshorylation. J Biol Chem 2012; 287 (39): 32440–32449.
29. Aizu T., Tamai K., Nakano H. et al. Calcineurin/NFAT dependent regulation of 230 kDa bullous pemphigoid antigen (BPAG1) gene expression in normal human epidermal keratinocytes. J Dermatol Sci 2008; 51 (1): 45–51.
30.  Khattri S., Shemer A., Rozenblit M. et al. Cyclosporine A in Atopic Dermatitis Modulates activated inflammatory pathways and reverses epidermal pathology. J Allergy Clin Immunol 2014 June; 133 (6): 1626–1634.
31. Reigh A., Medrek K. Effects of narrow band UVB (311 nm) irradiation on Epidermal Cells. Int J Mol Sci 2013; 14 (4): 8456–8466.
32. Suarez-Farinas M., Gittler J.K., Shemer A. et al. Residual genomic signature of atopic dermatitis despite clinical resolution with narrow-band UVB. J Allergy Clin Immunol 2013; 131 (2): 577–579.